中药药动学研究的新理论与新方法

　　[摘要]　目的:综述近十几年来中药药动学研究中出现的新理论与新方法。方法:查阅国内外相关文献,对新理论与新方法及其应用作较详细的介绍。结果:证治药动学、胃肠药动学、特征图谱药动学等是近十年来出现或发展较快的中药药动学理论;中药血药浓度法、生物效应法等是应用较多的方法和技术,这两者的有机结合提升了中药体内变化的研究水平。结论:中药药动学新理论与新方法的出现和应用,丰富和发展了中医药的方药理论,为中药及其复方在体内的动态变化研究提供了有力的工具。

　[关键词]　中药药动学;新理论与新方法;综述　

　我国中药药动学的研究起步较晚,从上世纪60年代,学者对大黄的体内过程研究开始,至今不过三、四十年,最初也只是停留在中药靶活性成分的研究,缺乏对中药及其复方体内动态过程的系统研究。但随着研究的深入,对中药药动学的研究也相继出现了许多新理论和新方法,为了便于开展中药及其复方的体内研究,有必要对中药药物代谢动力学的最新研究成果进行详细的综述分析。

　1　中药药动学概念及研究意义中药药动学是在中医药理论指导下,借助于动力学原理和现代分析手段,研究中药活性靶成分(单体化学成分)、有效部位(有效成分群)、单味中药和中药复方在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律以及量-效关系,并将研究结果用数学方程和相关药动学参数来表达,具有整体、综合、动态和定量的特点。可见,中药药动学的研究与药物动力学的研究有异同之处,两者都是应用动力学的原理研究其在机体的动态过程,但中药药动学的研究对象更多,并且研究过程是在中医药理/论的指导下,研究结果要体现中医药用药原则,在研究方法上更加复杂,在技术上要求更高。

　中药药动学的研究,可从现代医学的实践去阐释中医的方药理论(如中药的归经理论)、组方原理,在研究过程中出现的新理论与新方法,实现了中医药的理论创新,丰富和发展了中医药的方药理论。中药药动学研究是中药新药临床前研究的重要组成部分,为中药剂型设计、生产工艺路线的选择和质量的评价与监控提供了有效手段与方法,保证药物本身具有的特点:安全、有效、稳定。中药的药效物质基础, 不仅是本身所具有的化学物质(即原型化合物)直接起药效作用,更多的是在体内代谢以后的代谢产物,通过中药药动学研究,了解、掌握其在体内的过程,明白其代谢产物及其生物活性,从而弄清中药发挥作用的真正成分及其作用机制。中药临床给药多以经验为主,缺少实验研究阐释,因此, 加强中药药动学研究,为合理的用药方式、剂量和时间及周期提供科学依据,改变中药经验给药的局面,提高临床治疗水平,实现中药防治疾病的具体化、科学化。实现这一目标, 理论和方法的创新将是必需的,也是必然的。

　2　中药药动学研究的新理论中药药动学作为一门新的边缘学科,是在探索、实践的基础上,经过不断的积累和发展逐渐形成的,在这过程中,必然有其理论创新。如血清药理学(plasma pharmacology)、证治药动学(syndrome and treatment pharmacokinetics,STP)、中药临床药动学(herbal clinical pharmacokinetics)、中药胃肠药动学、中药时辰药动学(chromo pharmacokinetics)、中药药动学-药效学模型(PK-PD)、中药特征图谱药动学(finger- print spectrum)等新理论的提出与实践,有力地推动了中药药动学的发展,标志着这门新新学科正日益成熟。

　2.1　血清药理学与证治药动学　中药血清药理学是指给动物灌胃给药,一定时间后采集、分离其血清,并用此含药血清进行药效学实验。从80年代,日本学者田代真一等人提出血清药理学新理论以来,已广泛应用于中药的药效学研究。随着研究的深入,已开始应用到中药药动学的研究中,其具有易控制、多指标等特点。陈长勋等采用中药血清药理学方法观察了附子对离体豚鼠左心房收缩力的影响,发现给药后1~2h所取动物血清均有强心作用,而且给药后2h的血清作用最强,表明附子煎液确含强心成分,并且口服此成分能经胃肠道吸收入血而发挥作用。 1994年,我国学者黄熙等提出“证治药动学”;新假说理论,揭开了中药复方药物动力学研究的新篇章。该理论包括两部分,即“辩证药动学”;与“复方效应成分药动学”;,前者是指同一药物的不同证的药动学参数,经统计处理后有显著差异,明显影响了中药的药效和不良反应,经用辨证施治后,这种差别可消失和减轻;后者指方剂配伍(君臣佐使)能显著地影响彼此在体内化学成分的药动学参数,并与疗效和不良反应密切相关。

　所测定的效应成分可以是母方中原型单体,也可以是母方中没有的新成分,新成分或来源于体外母方化学成分的变化,或来源于在体内的代谢产物。“证治药动学”;假说是中医药理论与现代医学技术紧密结合的结果,是中医药理论的继承和发展。该理论从提出到实践,得到了实验的验证,并在该理论的基础上,又相继提出了“脾主药动学”;假说、 “方剂效应成分药动学”;和“血瘀证治药动学”;的理论。 “证治药动学”;假说应用于中药药动学的研究,已有多篇文章研究报道,有力证实了“证治药动学”;的有关假说。

　2.2　中药临床药动学　中药临床药动学是指将药动学的原则应用于疾病的治疗,它侧重于紧扣临床合理用药,研究不同疾病的患者对中药的处置过程,包括其中的药效物质如何在机体内完成吸收、分布、代谢及排泄等。药物吸收后的分布与作用,与中药药性(尤其是中药的归经属性)及配伍等密切相关,如补中益气汤全方对在体或离体子宫及周围组织有选择性的兴奋作用,但从中去掉升麻、柴胡,上述作用就减弱,且不持久,若单用升麻、柴胡则无上述作用。机体调节中药在体内的变化,需要机体功能正常或不完全丧失时才会产生效应,改变疾病状态下失调的机体内环境和相应的病理过程。中药的临床药动学与其方证相对应,即对症下药中药物在机体内的潜在变化规律,这是中医辨证论治的理论实践,是中药药动学研究的重点内容。因此,中药临床药动学研究要以中医理论为基础,将现代药动学方法与中医传统理论相结合,才有利于提高和整体反映中医治病的临床疗效。

　2.3　中药胃肠药动学与时辰药动学　中药胃肠药动学就是研究中药有效成分在胃肠道内的溶出、吸收、代谢的动力学及其影响因素,寻找各效应成分之间拮抗或协同的规律,阐明其在胃肠内的药动学变化。中药成分复杂,理化性质各不相同,除了相互成分之间的影响外,口服后还受胃肠道环境(如pH值,肠道细菌,消化酶等)的影响。所以,开展中药胃肠药动学的研究,是解决这类问题的有力工具。关于中药胃肠药动学的研究,学术界纷纷提出了自己的观点,成了中药药动学研究的热点课题。学者杨奎等认为,中药胃肠药动学应建立规范化技术方法和应用领域,并以测定整体动物的药理作用或采用中药血清药理学作为研究方法,用数学公式推导复方效应成分在胃肠道内的综合变化模式,尤其提出治疗消化道疾病方剂胃肠药动学研究的特殊性。时辰药动学旨在研究药物体内过程中的节律性变化,从而更好地指导临床用药。据文献报道,许多中药的药动学有明显的昼夜节律性[13]。临床上发现,抗癌药物的疗效或耐受性随机体的生理节律昼夜变化而波动,其波动范围可达 4%~50%或更多,如按照肿瘤患者的生理昼夜节律性和抗肿瘤药的时辰药动学特点给药,能使化疗药毒性降到最低, 而疗效达到最高,从而提高临床抗肿瘤药物的治疗水平。时辰药动学的研究有助于调整给药时间和给药剂量,使之与人体的生理和病理节律相适应。

　2.4　中药PK-PD模型与特征图谱药动学　中药PK-PD模型可用于研究时间、浓度和效应三相的药物动力学特征,目前PK-PD模型主要有对数线性模型、s型最大效应模型、 Sheiner效应模型、Paaizow效应模型、多重受体反应理论等几种。其研究的基本步骤为:第一,药动学研究,用以查明药物体内过程的动态变化规律;第二,判明药效作用产生的部位和方式;第三,了解药效隔室中药量(浓度)与效应之间的定量转换关系,求出定量转换公式;第四,将转换公式与原药动学模型的药效室联系起来,构成统一的PK-PD模型,并求算药动学和药效学参数,进行血药浓度与药效间定量关系的预测。关于中药PK-PD模型的研究有不少论文报道,如师少军等用Sheiner效应模型,综合分析了蝙蝠葛苏林碱血药浓度、时间、效应三者之间的关系。中药特征图谱药动学指在体外建立血浆中药物的特征图谱特征(特征图谱的主要峰面积与药效高度相关),然后通过药物被实验动物或人体吸收后的相应特征图谱的变化求得其药动学参数。中药特征图谱药动学的理论,笔者认为, 其有可控性和可操作性,是研究中药药动学的一种可行方法,在研究过程中,它不需要弄清多种化学成分的具体特性和结构,而只需对各成分用特征图谱来标记它们各自的特征,然后用药动学的方法求得该特征的药动学参数。中药特征图谱药动学的研究,近年来备受关注,其典型的研究例子是杨其绛等对银杏的体内药动学研究。将银杏提取物加入兔空白血浆中,用RP-HPLC法测定其图谱,并以该图谱作为标准指纹图谱,通过与兔体内的银杏提取物血药浓度图谱进行对比分析,研究银杏提取物在家兔体内的药动学。该法步骤简单,更能体现人体实际用药过程,对于一些需水解后再进行血药浓度测定的中药如苷类等可能是一种更为合理的药动学研究方法。