基于药动学理论的氨茶碱漏服后用药指导
[摘 要] 目的 对长期、低剂量、三餐后服用氨茶碱的出院患者漏服一次剂量后进行用药指导。方法 以氨茶碱2 mg·kg-1每天8：00, 12：00和18：00口服3次为例,根据文献报道的氨茶碱药动学参数,采用自行编写的用于药动学分析的Excel表格程序,分析茶碱稳态最大血药浓度(Css-max)、稳态最低血药浓度(Css-min)与t1/2的关系;根据患者 (t1/2=12 h)漏服的时间及是否补服和补服时间,分析漏服后24 h内的最大血药浓度(Cmax)、最低血药浓度(Cmin)和维持有效血药浓度5 mg·L-1的时间(t>5 mg·L-1),结合Cmin和t>5 mg·L-1对患者进行用药指导。结果 Css-min和Css-max与t1/2的线性关系:Css-min=0. 520t1/2-1. 621 (r=0. 999),Css-max=0. 561t1/2+1. 253 (r=0. 997);早或晚餐漏服后越迟补服其 24 h内的Cmin越小,中餐漏服后不同时间补服其Cmin抬高或与未漏服时接近,早、中或晚餐漏服后于下次给药时补服的 Cmax4. 429 mg·L-1分别减少到3. 515, 4. 328或2. 965 mg·L-1,t>5 mg·L-1分别由21. 56 h缩短到18. 3, 20. 89或14. 34 h;如果不补服漏服的剂量,尽管其Cmin值与加倍量服用的Cmin值相近,但t>5 mg·L-1更短,分别为12. 15, 10. 83和5. 89 h。结论 对于需要较长时间、小剂量、三餐后服用氨茶碱的出院患者,早、晚餐后漏服的剂量应及时补服;中餐后漏服的剂量,可在晚餐前补服或与晚餐后剂量一并服用。
[关键词] 氨茶碱;漏服;药动学;用药指导
茶碱除能扩张支气管外,小剂量长期服用还有抗炎及免疫调节作用,因此至今仍是在全球广泛应用的抗哮喘药物。对出院仍需较长时间服用氨茶碱的患者,为了提高患者一天三次(tid) 口服氨茶碱的依从性,护理人员常规指导患者于三餐后服用。尽管如此,漏服现象还是屡有发生,那么,患者漏服一次剂量后是否需要补服呢?为此,笔者针对氨茶碱具体的给药方案,根据氨茶碱的药动学特点,运用药动学原理分析不同的半衰期(t1/2)与稳态血药浓度的关系,考察漏服氨茶碱后不同的补服时间对茶碱血药浓度的影响,为氨茶碱的用药指导提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 数据来源 氨茶碱口服后的体内过程通常符合单室模型一级吸收(缓控释制剂除外)一级消除的线性动力学模型,生物利用度(F)约0. 96,表观分布容积(Vd)约0. 5 L·kg-1 [1],其中一级吸收速率常数为Ka=0. 736 h-1 [2]。
1.2 方法 1.2.1 氨茶碱服用方法 以氨茶碱2 mg·kg-1、三餐后服用的医嘱为例,患者服药时间为每天8：00, 12：00和18：00。 1.2.2 药动学分析方法 采用文献[3, 4]提供的方法,自行编写用于药动学分析的Excel表格程序,分析不同的t1/2患者茶碱稳态平均血药浓度(Css-av)、稳态最大血药浓度(Css-max)与稳态最小血药浓度(Css-min)、达峰时间(tmax);根据t1/2=12 h的患者漏服事件发生的时间,采用不补服、及时补服、下次给药时加倍服用3 种不同情况,分析从漏服开始24 h内的Cmax,Cmin,t>5 mg·L-1。
1.3 统计学方法 采用Excel线性回归法分析t1/2与Css-max、 Css-min的线性关系。
2. 结果
2.1 未漏服患者不同t1/2与茶碱Css-max、Css-min及tmax的关系 表 1给出按1. 2. 1方法服用氨茶碱后,不同的t1/2患者其Css-max、 Css-min、tmax的变化规律,发现t1/2对tmax影响较小,t1/2增加15倍, tmax仅增加50%,而t1/2与Css-max、Css-min成线性关系,线性方程分别为Css-min=0. 520t1/2-1. 621(r=0. 999)和Css-max=0. 561t1/2+ 1. 253(r=0. 997)。根据血药浓度与三餐后的等剂量D成正比关系,上述线性方程也可改写为Css-min=D/2(0. 520t1/2-1.621), r=0.999;Css-max= D/2(0.561t1/2+1.253),r=0.997。临床上,通过血药浓度监测可以得到Css-max或Css-min,并由上述线性方程获得该患者的t1/2。据此,护理人员可以在必要的时候建议医生调整给药量,或对漏服氨茶碱的患者进行恰当的用药指导。
2.2 漏服氨茶碱一个剂量后不同时间补服对氯茶碱Cmax、Cmin March 2008和t>5 mg·L-1的影响 从漏服开始24 h内的Cmin值由未漏服时的 4.429 mg·L-1分别减少到:①8：00漏服后不补服的12：00给药前的3.515 mg·L-1, 11：00补服前的3. 724 mg·L-1,或12： 00加倍剂量前的3.515 mg·L-1;②12：00漏服后不补服的次日 8：00的3.393 mg·L-1,13：0补服后的次日8：00的4. 490 mg ·L-1,或18：00加倍剂量前的4. 328 mg·L-1;③18：00漏服后不补服的次日8：00的2. 965 mg·L-1,次日7：00补服前的 3.141 mg·L-1,或8：00加倍剂量前的2. 965 mg·L-1。t>5 mg·L-1 分别由未漏服时的21. 56 h缩短到①8：00漏服后不补服的 12.15 h,11：00补服的18. 55 h,或12：00加倍剂量后的18. 30 h;②12：00漏服后不补服的10. 83 h, 17：00补服的21. 31 h,或 18：00加倍剂量后的21. 89 h;③18：00漏服后不补服的5. 89 h,7：00补服的14.95 h,或8：00加倍剂量后的14.34 h(表2)。结合Cmin和t>5 mg·L-1,可见早、晚餐后漏服氨茶碱应及时补服,中餐后漏服可在下次服药前补服或与下次剂量同时服用。
3 讨论
3.1 注意茶碱血药浓度的数据转换 氨茶碱为茶碱与乙二胺的复合物, 1分子氨茶碱在体内转化为2分子的茶碱,故由氨茶碱给药剂量计算得到的血药浓度要除以1. 268才能转换为茶碱血药浓度(即氨茶碱相对分子量456. 46除以茶碱相对分子量180,再除以2等于1. 268),从而与血药浓度监测获得的茶碱血药浓度相一致。
3.2 漏服一个剂量的用药指导 漏服后是否补服对稳态血药浓度无影响,影响最大的是漏服后24 h内的血药浓度和 t>5 mg·L-1。从表1可以看出,尽管是低剂量(2 mg·kg-1)给药, 但由于t1/2变异大,导致血药浓度变化很大,故氨茶碱t1/2不同的患者漏服一个剂量,应有不同的用药指导。针对茶碱t1/2为 12 h、血药浓度基本在5 mg·L-1以上、并仅漏服一次剂量的患者进行的用药指导,实际应用中,剂量加大,血药浓度同步增加,体重偏轻,因Vd变小使血药浓度偏高,故较高剂量、较长t1/2 或身体偏瘦者,加倍剂量需格外谨慎或略去漏服的剂量;对漏服两个以上剂量的患者,建议补服一个剂量,以免Cmax超过 20 mg·L-1的安全用药上限。