原发性干燥综合征患者初诊临床特征分析
原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome, pSS）是一种侵犯分泌腺体尤其是泪腺、唾液腺为主的全身性自身免疫性疾病，该病临床表现较多，除口眼干燥外，可累及多个脏器，如肺间质纤维化、肝硬化、肾小管酸中毒等，其中淋巴瘤在干燥综合征的发生率可高达正常人的40倍??1??，但该病常常起病隐匿，不容易被患者和医务工作者重视，病情常会迁延数年甚至出现系统受累时才被诊断。目前，我国多数pSS 患者尚缺乏专科医师的指导，而且仍存在误诊、误治的情况，因此，本文旨在通过流行病学中现况调查的方法，分析我国pSS 患者初诊时的临床特点，并进行相关因素分析，初步了解我国pSS 起病形式、临床表型及影响因素。
1 资料与方法
1.1 研究对象
对2007 年6 月至2008 年8 月期间，在北京大学人民医院风湿免疫科就诊的诊断明确的pSS 患者224 例进行问卷调查，其中女213 人，男11 人，平均年龄为53.5±11.7 岁，年龄分布20~74 岁，中位病程9.4 年（0.2～40 年），以上患者诊断均符合2002 年修订的SS 国际诊断（分类）标准??2??。1.2 调查方法由4 名经过培训的北京大学人民医院风湿免疫科医生组成研究小组，根据患者临床表现、血清学及放射学检查确定诊断。经患者知情同意后询问病史、查阅患者门诊病历并现场完成问卷调查。
1.3 调查内容
（1）患者性别、年龄; （2）患者起病时间、病史; （3）患者初次诊断时是否出现并发症：如肺间质病变（CT 表现为磨玻璃样变，斑片样渗出、网状影或蜂窝肺改变）、肾小管酸中毒、肝受累[包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH) ??3??和原发性胆汁淤积性肝硬化（primary biliarycirrhosis, PBC）??4??）或血液系统异常等；（4）其他伴随疾病，如糖尿病、甲状腺异常等；（5）患者家族中是否有确诊自身免疫性疾病者；（6）患者家族中是否有肿瘤疾病或其他遗传性疾病。
1.4 统计学分析
将数据输入SPSS 16.0 软件，两组均数比较采用t 检验，两独立样本率的比较用χ2 检验，分析影响因素采用单因素Logistic 回归分析，P＜0.05 认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 224 例pSS 患者的性别及年龄分布
本研究共调查pSS 患者224 例，其中男性11 例，女性213 例，男女比例为1:19.4，中位病程9.4 年（0.2～40 年）；女性平均发病年龄为46.1±10.7 岁，男性平均发病年龄为51.1±9.6 岁，比较男女发病年龄，差异没有统计学意义（P>0.05），发病年龄分布情况见图1。
22 pSS 患者患病前临床相关病症分析
通过本次问卷发现，患者在出现干燥综合征相关症状前，36 例患者反复出现上呼吸道感染，11 例患者反复泌尿系感染，10 例患者常年腹泻。另外，无诱因出现反复发热、口腔溃疡、鼻咽炎及肺炎者分别为5 例、4 例、2 例和1 例。采用卡方检验和Logistic 回归分析患者并发症及合并症的相关性，患者患病前反复的感冒、腹泻及泌尿系统感染史等与患者出现脏器外损伤无明显相关性。
2.3 pSS 患者的临床表现、并发症及合并症
pSS 是一种自身免疫性疾病，据报道至少20%患者会出现系统损害。我们对门诊随诊的患者进行分析，61.6%（138/224）pSS 患者在确定pSS 诊断时已伴有腺体外表现（表1），血液系统受累比较常见，部分患者主诉在出现pSS 相关症状前很多年就查体发现白细胞减少，但无明显不适。
血小板减少可发生在任何年龄，但是多发生在育龄期妇女，且发病时少有其他的脏器受累，常被诊断为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）或系统性红斑狼疮（stochastic loewner evolution, SLE），但是在流行病调查过程中，也有部分最初被诊断为pSS 的患者随病情进展出现SLE 或类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的相关症状和自身抗体而更改诊断（本研究中仅占约1%）。
本次门诊小规模研究显示：在这224 例原发性干燥综合征中，最常见的腺体外表现依次为白细胞减低74 例（33%,74/224），关节炎56 例（25%,56/224），雷诺现象37 例（16.5%,37/224），肝损伤35 例（15.6%,35/224），肺间质病变27 例（12.1%,27/224），双下肢特发性血小板减少性紫癜26 例（11.6%,26/224），血色素减低18 例（8.0%,18/224），血小板减低13 例（5.8%,13/224），肾小管酸中毒8 例（3.6%,8/224）。另外，患者腮腺肿大共35 例，占15.6%(35/224)，其中双侧肿大者17 例，仅单侧肿大者18 例，差异没有统计学意义。研究还发现，患者诊断pSS 前的合并症还包括：甲状腺疾病17 例（7.6%,17/224），糖尿病7 例（3.1%,7/224），胰腺炎3 例（1.3%,3/224），具体见图2，这些异常很可能也是该病起病时的临床表现或脏器受累，但尚需进一步扩大样本并结合基础研究加以明确。
2.4 家族患病情况分析本组224 例pSS 患者中，共18 例（8.0%，18/224）有免疫病家族史，具体见表2，其中有15例一级亲属患病，3 例二级亲属患病。
分析患者一级亲属中肿瘤发病率发现：有肿瘤家族史者占11.2%（25/224），其中肺癌(5 例)、胃癌(6 例)，乳腺癌(5 例)居多，食道癌2 例，鼻咽癌、肝癌、骨肿瘤、胆总管癌、白血病、甲状腺癌、淋巴瘤各1 例。
2.5 脏器受累的影响因素分析
采用Logistic 回归分析患者并发症及合并症的相关危险因素，即患者发病年龄、病史、延误诊断时间、患病前反复的感冒、腹泻及泌尿系统感染史与并发症（包括肺间质病变、肾小管酸中毒和肝脏损伤）的相关分析。单因素Logistic 回归结果显示：导致并发症的独立危险因素主要为患者发病年龄和病程(表3~5) 。此外，研究还显示，患者并发症的发生与起病前感染、延误诊断时间均无明显相关性，可能尚需扩大样本进一步明确。
3 讨论
本文采用流行病学中现况调查的方法，分析了pSS 患者的临床表现、并发症及相关影响因素，为描述我国pSS 特点的大规模流行病学调查奠定了前期临床研究基础。
本研究门诊调查发现，该病女性高发，发病高峰年龄在45~55岁，主要累及绝经期妇女，与国外文献报道??1??相符。由于患者早期出现的口干、眼干或较早出现多发龋齿不容易被患者和医务工作者重视，所以该病常被延误诊断，甚至患者出现肺和肝等的并发症时才被诊断，这些患者确诊时多已有较长的病程，但是由于未予重视，或周转多个科室多年才被风湿免疫科大夫确诊，但上述症状多隐匿，临床上相对缓和，进展缓慢。
另外，pSS患者可以出现多种临床表现??2，5-6??，包括雷诺现象、紫癜等非特异表现，需与其他系统性免疫疾病相鉴别，如类风湿关节炎，系统性红斑狼疮等。此病患者合并内分泌疾病者并不少见，本研究发现合并甲状腺疾病17例（7.6%, 17/224），糖尿病7例（3.1%, 7/224），胰腺炎3例（1.3%,73/224），而这些疾病已有研究证明与患者的免疫紊乱相关??1??。有研究显示，约10%pSS患者合并自身免疫性甲状腺疾病??7??，但是其相关的发生机制尚不明确。在我们随诊pSS患者时发现，合并甲状腺功能异常的患者血清中多出现抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体，而通过pSS的系统治疗，很多患者治疗甲状腺亢进或减退的药物被逐渐减量，甚至停用，因此，部分pSS患者发生甲状腺异常可能也源于免疫系统异常。
此外，本研究还对pSS 患者的免疫病家族史进行分析总结，共18 例（8.0%，18224）有免疫病家族史。国内刘栩等??8??曾进行RA 遗传和基因检测的相关研究，RA 中有14.4%患者有免疫病家族史。国外也有多篇报道pSS 与某些易感基因有关??9-11??，Anaya 等??12??调查显示干燥综合征患者家属具有明显的自身免疫病家族史，我们的调查与其一致，即该病患者的亲属易发生自身免疫性疾病。应用加利福尼亚标准??9??，一级亲属中“确定”和“可能”患有干燥综合征的占4.4%，其家族成员大多数呈现某种自身抗体阳性。Arnett 等??13??对几个抗Ro/SSA 阳性的SLE 患者家族进行追踪，得到以下结论：21%一级亲属和11%的二级亲属也出现Ro/SSA 抗体，其中发生具有临床或血清学证据的自身免疫病者占41%，而对照的正常组仅为6%。Dudek 等??14??应用免疫病小鼠模型发现抗La/SSB 抗体与HLA II 类分子单倍型DRB1*0301/DQB1*0201 相关，但目前尚无对家系的相关分析研究，国内也未见对干燥综合征患者家族相关性的研究报道。我们的调查发现不少pSS 的直系亲属同样患有pSS、RA 等免疫系统病，从而证实该病与遗传有关。
干燥综合征患者在临床上为什么会出现多种临床表型，如肺、肝、血液系统等受累还不是很清楚，目前国内外同行仍用致病性抗原以及抗体相关的理论来试图解释，Csepregi 等（15）曾对180例pSS 患者进行5 年的追踪，发现线粒体抗体阳性的患者在5 年后多已发展成PBC 或自身免疫性肝病，这也许能解释我们研究中发现的病史长是脏器受累的危险因素。由于pSS 的诱发因素不明确，患者靶器官受累的影响机制尚不清楚，本研究试采用Logistic 回归分析患者出现并发症及合并症的相关因素，即患者起病年龄、病史、延误诊断时间、患病前反复的感冒、腹泻及泌尿系统8感染史与并发症（包括肺间质病变、肾小管酸中毒和肝脏损伤）的相互关系等，结果显示患者反复的感冒、腹泻及泌尿系统感染史均与患者发病和脏器受累无明显相关性，但这一点尚需扩大样本以进一步明确。
我们的研究还存在很多不足：本临床观察为小样本，而且仅限于北京大学人民医院风湿免疫科门诊患者，因此入选患者也许不能反映我国全部pSS 患者情况，同时研究缺少年龄、性别相仿的对照人群进行分析比较；本调查尚需扩大样本，进行多中心的研究以更准确的了解和分析我国pSS 患者的诊疗现状。