糖尿病与大血管并发症

　关键词：糖尿病大血管病 大血管并发症 治疗目标 糖尿病合并大血管病特点

　　 我国糖尿病慢性并发症患病率已达到相当高的水平，慢性并发症降低糖尿病患者的生活质量并严重威胁患者的生命，也给社会及经济带来巨大的负担，其中大血管并发症是糖尿病致残、致死的主要原因。随着循证医学的发展，许多大规模、长时间、多中心、随机对照的临床试验相继公布，在糖尿病的防治策略中提出了“超越以葡萄糖为中心的传统观念，全面防治心血管疾病的危险因素”。

　　 一．糖尿病 危险因素与心血管并发症的关系 

　　     糖尿病与动脉粥样硬化关系密切，表现为糖尿病患者出现动脉粥样硬化的时间早、程度重、病变弥  漫、进展快和预后差；而出现动脉粥样硬化性心血管病的患者有相当部分出现不同程度的糖调节异常。糖尿病患者常具有心血管疾病的多重危险因素如高血糖、高血压、血脂异常及胰岛素抵抗等。近年的研究提示，2型糖尿病和动脉粥样硬化可能是同一个病理基础上平行发展的两个疾病，共同基础是过度氧化应激所导致的亚急性、非感染性炎症反应。这一过程发生在胰腺β细胞,可引起胰岛素分泌异常；发生在肌肉和脂肪组织，则引起胰岛素抵抗；发生在血管内皮细胞，则激活动脉粥样硬化进程。 

　　      1．高血糖：许多研究表明高血糖与心血管疾病的发生密切相关。糖尿病冠心病的患病率与死亡率随着血糖升高而增加，糖化血红蛋白与心血管疾病的死亡存在量效关系。在动脉粥样硬化进程中,高血糖，尤其是餐后高血糖通过各种途径加重氧化应激,导致内皮功能损害,使糖尿病提早发生和加速动脉粥样硬化。英国2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）当HbAlc≥6.2%，心血管疾病危险即开始增加。HbAlc每增加1%，心绞痛和心梗发生率增加11%。负荷后（餐后）血糖是糖尿病心血管疾病的危险因素，对预测心血管事件强于空腹血糖异常。目前认为，在糖尿病发前期，大血管病变过程已开始。 

　　       2．高血压：高血压是糖尿病发展为心血管并发症的一种重要危险因素。糖尿病患者中的高血压患病率显著高于总体人群。严格控制血压的证据主要来自于UKPDS-38。严格控制组患者中,与糖尿病有关的任何观察终点的发生率减少了24%,与糖尿病有关的死亡率减少了32%，卒中减少了44%，微血管疾病减少了37%。相比之下,严格控制血糖仅使与糖尿病有关的死亡降低了10%。在进行相对危险度分析的患者当中,收缩压每降低10mmHg,其临床心血管并发症的发生率即降低11%-15%。收缩压低于120mmHg的患者发生心血管疾病的危险最低。在许多涉及高血压治疗的试验证明糖尿病患者通过降压获益较非糖尿病组更大。 

　　       3 血脂异常：血脂异常是导致糖尿病患者大血管病变发生发展的重要危险因素。UKPDS结果显示，死于心血管病的糖尿病患者，LDL-C 升高及HDL-C下降是第一、二位的危险因素。LDL-C升高10 mg/dl可使冠心病的危险增加12%，HDL-C下降10mg/dl，可使冠心病的危险增加22%。2型糖尿病血脂异常表现为血脂水平和脂蛋白数量及质量的异常，其中甘油三脂（TG）、极低密度脂蛋白（VLDL）、小而密低密度脂蛋白-胆固醇（sdLDL-C）升高，HDL-C降低，餐后脂血症及过多的残粒堆积。sdLDL颗粒小，密度高，更易被糖基化和氧化，不易从血液中清除，易进入动脉内膜从而导致动脉粥样硬化。TG、sdLDL升高，HDL降低，这种三联出现，有更强的致动脉粥样硬化作用。4S、CARE、HPS、DAIS、 CARDs 等试验都证明糖尿病患者调脂治疗可降低心血管的危险。其中阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDs）主要终点事件相对危险下降37%，脑卒中下降48%，急性冠脉事件下降36%，冠脉重建下降31%。 

　　       4．胰岛素抵抗： 胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症通过直接和间接途径促进动脉粥样硬化的形成。 

　　 直接途径：胰岛素通过自身的作用和刺激其它生长因子直接诱导动脉平滑肌细胞增生，引起动脉内膜和中层增殖。 

　　 间接途径：.胰岛素能增加肾远曲肾小管对钠和水的重吸收，循环血容量增加，兴奋交感神经系统，增加心排血量和外周血管阻力从而使血压升高；胰岛素抵抗引起的高血糖可通过多元醇通路的活性升高、糖化终产物的形成、蛋白激酶C的激活等诱导线粒体产生超量的过氧化物，引起氧化应激反应，使血管内皮功能受损，启动动脉粥样硬化；大血管壁的非酶糖基化可使其通透性增加，也促进动脉粥样硬化；高胰岛素血症可引起脂类代谢紊乱，氧化的低密度脂蛋白胆固醇（oxLDL-C）对动脉内膜的损伤，增加单核细胞、巨噬细胞的黏附、趋化，促使泡沫细胞形成。巨噬细胞还分泌细胞因子刺激成纤维细胞和平滑肌细胞的迁移和增生，加速动脉粥样硬化的进程。 

　　       5. 腹型肥胖、微量白蛋白尿：腹型肥胖者发生一个或多个心血管疾病的危险性显著增加。微量白蛋白尿是预示糖尿病患者大血管病发病的重要生化指标之一，糖尿病伴微量白蛋白尿患者的心血管死亡率明显增加。 

　　 二．糖尿病引起动脉粥样硬化血栓形成的病生理基础 

　　     糖尿病合并大血管并发症的患者出现事件则主要是由于动脉粥样硬化血栓形成。动脉粥样硬化血栓形成(Atherothrombosis)是在粥样斑块基础上,不稳定斑快块破裂血栓形成，可引起相应的事件发生。是糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病引起大血管动脉粥样硬化血栓形成的机理为： 

　      1．内皮、平滑肌细胞功能障碍：糖尿病患者存在内皮依赖的血管舒张功能异常；胰岛素抵抗导致游离脂肪酸释放增加，激活蛋白激酶C，直接抑制一氧化氮生成等扩张血管物质，而缩血管物质如内皮素、前列腺素、血管紧张素Ⅱ的产生增加，加速基质金属蛋白酶的产生，导致胶原降解，同时氧化糖基化的LDL介导的平滑肌细胞调亡增加，血管平滑肌细胞的功能改变，均促使斑块形成、斑块不稳定及破裂，临床事件发生率增加。

　　       2．血小板活性异常：