溶度参数理论在药学领域中的应用

　　溶度参数(solubility parameter)是1936年由 Hidebrand和Scoff[1]最早在正规溶液理论中提出, 并于1949年将内聚能密度的平方根称为溶度参数 (δ),即δ= (△E/V) 1/2。此后不少研究者对此概念进行了扩展与修正,将溶度参数的适用性从非极性液体混合物推广到极性体系及缔合体系。溶度参数能定量反映多成分分子在不同化学环境的内聚能,为表征化合物分子结构特性的基本数据之一, 可以用来判断一个化合物在另一个化合物(溶剂) 中的溶解和分散能力,在化工、高分子材料、化妆品加工、塑料加工等方面均有广泛的应用。由于溶度参数是“相似相溶”;原理的定量表达,亦即有“相似的溶度参数有相似的溶解规律, 有相似的扩散、渗透、释放、吸收特性”;;对于研究药物的提取、分离、扩散、释放、渗透及配制等过程的物理化学变化有重要的指导意义。近年来溶度参数理论应用于药学领域的研究正日益增多, 本文就其在药物的提取分离,药物制剂,药物分析及药品包装等方面的应用作一探讨。

　1　溶度参数与中药提取

　1·1　利用溶度参数理论选择提取溶剂由于中药提取液成分众多,结构复杂,相应的溶解理论还很不成熟,所以,目前提取溶剂的选择及适宜溶剂浓度的确定尚无完整的理论指导。有学者在研究侧柏叶有效成分———总黄酮的提取过程时,应用溶度参数理论选择提取溶剂的浓度。以芦丁为总黄酮的对照品,根据芦丁结构式,用基团贡献法计算了芦丁的溶度参数δ芦丁,并与计算所得不同乙醇浓度的混合溶剂的溶度参数δ进行比较。根据溶度参数相近相溶原则分析,当选用δ芦丁 -δ最小的乙醇浓度提取时,总黄酮的溶解度应最大。实验结果与溶度参数法分析结果基本一致,这说明利用溶度参数理论分析预测提取溶剂及其适宜浓度是可行的。

　1·2　溶度参数与超临界CO2萃取技术超临界流体萃取是利用超临界流体(SCF)在临界压力和临界温度附近具有的特殊性能作为溶剂进行萃取的新技术,现已广泛应用于中药有效成分的　　　　　提取, SCF-CO2是目前最广泛使用的超临界流体。溶度参数理论一直被认为是对溶质在超临界流体中溶解度预测最方便的方法。根据Gidding的稠密气体溶解能力公式: δ=1·25Pc1/2ρr, g/ρr, l　　(1) 式中:δ-溶度参数; Pc-临界压力;ρr, g,ρr, l -超临界流体在气态和液态时的相对密度。该式表明,超临界流体对物质的溶解能力,可以通过改变萃取压力或温度的方法调节,从而能够有选择地萃取物质。SCF-CO2的δ值可通过温度和压力的调节达到液态烷烃及芳烃等非极性溶剂的 δ值,但仍然远低于甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂的δ。因此, SCF-CO2对低分子量的脂肪烃、低极性的亲脂化合物表现出很大的溶解度,对于大多数极性较强的物质则难溶。由此可见,单纯依靠提高压力和温度并不能达到明显提高CO2溶度参数的目的,需要在SCF-CO2中添加少量极性改性剂 (夹带剂)来改善溶质的溶解度和选择性。例如, 在SCF-CO2萃取银杏叶有效成分的过程中,使用乙醇为夹带剂,能较大幅度地增加银杏叶中有效成分的提取效率。

　2　溶度参数与分离技术

　2·1　溶度参数与膜分离膜分离技术以其高效、绿色的特点在中药有效成分的分离纯化中得到了越来越广泛的应用。在选择膜时,不仅要考虑膜的孔径大小,而且应注意膜材料对分离的影响,特别是膜的物理化学稳定性。中药煎液体系一般采用水、乙醇或醇水混合物作溶剂。常用的膜材料中只有CA类膜材料在乙醇或醇水混合液中的稳定性差,可以用溶度参数理论加以分析。首先,混合溶剂的溶度参数δM可以由两溶剂的溶度参数δsl,δs2[δ水=47·83 (J·cm-3) 1/2,δ乙醇=26·51 (J·cm-3)1/2]用下式计算: δM=δslψsl+δs2ψs2　　(2) 根据溶度参数相近相溶的原则可知,一般当? δ-δ2?< 1·7~2·0×2·0455 (J·cm-3)1/2时,高聚物会发生溶解[9]。已知CA的溶度参数[12·70 ×2·0455 (J·cm-3)1/2],就可以得到粗略的比较结果了。值得注意的是,膜的溶度参数并不是固定不变的,会根据不同厂家和不同制膜工艺有所不同。张效林等人用CA-Ti复合超滤膜对侧柏叶 45%乙醇提取液进行分离精制,用溶度参数法讨论了膜在溶剂中的稳定性。他们计算了乙醇水溶液混合溶剂的溶度参数δM,以δM与醋酸纤维素溶度参数δCA之差对溶剂体积分数作图,得出45%乙醇在非溶解区的浓度范围的结论。同时,通过超滤膜性能的实验考察也证明,在体积分数低于46%的乙醇水溶液中,膜的超滤性能是稳定的。

　2·2　溶度参数与吸附树脂用树脂吸附法分离中药提取液中的有效成分时,可将溶度参数理论应用于脱附剂选择。由于体系的复杂性和溶解理论的不完善,目前脱附剂的选择还处于经验阶段,需通过大量实验进行筛选。曹利等人尝试用溶度参数法,在用PA/XDA膜包络复合树脂对茶多酚、咖啡碱的吸附分离的实验中,通过定量计算来指导脱附剂的洗择。他们用不同浓度乙醇溶液对XDA大孔吸附树脂进行洗脱, 观察茶多酚和咖啡碱的洗脱率,并与计算所得茶多酚、咖啡碱及混合溶剂的溶度参数进行比较。由实验结果发现,茶多酚、咖啡碱与溶剂的溶度参数差的绝对值越小,脱附率越高。其中, 85%的乙醇对二者的脱附率均可达90%左右。可见,将溶度参数理论用于脱附剂浓度的定量分析是可行的。通过溶度参数的计算来评价和选择脱附剂,可避免或减少实验的盲目性。

　3　溶度参数与给药系统

　3·1　溶度参数与缓控释包衣包衣技术推动了药物缓控释剂型的发展,包衣所用高分子材料起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。应用溶度参数理论,可为包衣液处方的优化提供理论依据,主要包括溶剂和增塑剂的选择。

　3·1·1　溶剂的选择如何选择溶解高分子材料的适合溶剂是药物制剂中常遇到的问题,尤其是在缓控释制剂包衣过程中如何选择合适的溶酶。包衣材料选择溶剂可遵循 “溶度参数δ相近原则”;,即对于非极性、非晶态聚合物及弱极性物质,选择溶度参数与聚合物相近的溶剂,聚合物一般能很好的溶解。张双庆[12]在马来酸替加色罗缓释片的研究过程中,采用浊度滴定法测得包衣材料EudragitL/S100 (1∶4, w/w), Eu- dragitL100, EudragitS100的溶度参数分别为21·53 (J·cm-3) 1/2, 20·71 (J·cm-3)1/2和21·42 (J· cm-3)1/2,为选用丙酮[δ=20·04 (J·cm-3)1/2] 提供了理论依据。

　3·1·2　增塑剂的选择增塑剂是指一类小分子物质,当其加入到高分 ·47·成都中医药大学学报2007年第30卷子聚合物中,将渗入到高分子链间,减小分子间或分子内作用力,使高分子的网状结构变得松散,易于成膜。增塑剂的选择非常重要,合适的增塑剂能够与高分子聚合物相容,具有较高增塑能力,稳定性强。相容性反映的是增塑剂与聚合物系统的互溶性及亲和性,可用两种物质溶度参数相似的原则筛选,即在选择增塑剂时要使其溶度参数与聚合物尽可能接近。

　3·2　溶度参数与固体分散体固体分散体(SD)在贮存时,由于硬度变大、析出晶体或结晶粗化,从而使药物的生物利用度降低的现象称老化。老化与药物浓度、载体材料、分散技术、贮存条件等诸多因素有关,其中载体的选用是否恰当是影响SD稳定性的首要因素[13]。 Greenhalgh等[14]采用溶度参数法为合理选择载体材料提供了一种简单、实用的办法。如果两种物质δ值相近,则两者容易互溶。一般SD中药物与载体溶度参数差值(△δ)为1·6 ~ 7·5 ( J· cm-3)1/2时,熔融时药物与载体可完全混溶;△δ 值为7·4~15·0 (J·cm-3)1/2时,液态时部分互溶; △δ值大于15·9 (J·cm-3)1/2则完全不混溶。△δ 越小越容易制成SD。他们利用不同载体制备布洛芬SD,经计算布洛芬同PVP、Lutrol (F68)的△δ 值分别为1·6、1·9 (J·cm-3)1/2,显示PVP、Lu- trol (F68)与布洛芬具有可混溶性,实验结果显示,它们均形成了SD;布洛芬同麦芽糖、山梨醇、木糖醇的△δ值分别为18·0、17·3、16·3 ( J· cm-3)1/2,实验显示,它们均不能形成SD。由上可知,溶度参数法可作为SD选择载体的依据,对于增加SD的稳定性具有一定的指导意义。