急性脑梗死溶栓治疗新进展_临床医学论文

               刘锐 杨旭 姜燕 天津天士力集团生物技术和生物制品研发中心 天津 300402 脑梗死是严重危害人类健康的主要疾病之一，是长期致残的首位病因 , 其死亡率排在心肌梗死和癌症之后 , 位居第三位的疾病。形成脑梗死的决定性因素是脑组织局部缺血的持续时间和严重程度。 75% 的脑梗死是由于急性血栓形成或其它部位的血栓转移，导致局部脑血管闭塞造成的  。脑梗死溶栓治疗就是为早期再通闭塞动脉，恢复血供，尽量挽救神经功能。随着神经病学和溶栓剂的研究和发展，溶栓治疗已经成为降低梗死面积和致残率的最有效方法，特别对中、重度神经障碍的病人疗效尤为显著  。随着医学技术和制药技术的发展，已经研发出更先进的新型溶栓药物，如国外应用重组组织型纤溶酶原激活剂（ rtpa ）、重组尿激酶原（ rpro-uk ）等进行的脑梗溶栓治疗的大规模临床实验，都取得良好的实验结果。本文就目前国内外脑梗死溶栓治疗的新进展做一简要综述。 1. 溶栓治疗的时间窗  缺血脑组织的病理损伤呈渐进性发展 , 因此溶栓时机有时间限度，即时间窗。 astrup 等于 1981 年提出缺血半暗带理论为时间窗的存在提供了理论基础。该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程，如果能及时恢复血供，缺血半暗区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。但时间窗仍是目前国内外学术界争论的焦点，至今不能统一。最近应用核磁扫描成像（ mri ）和正电子发射断层扫描（ pet ）等研究认为 3- 6 小时内溶栓治疗是十分有效的  。 ninds （ the national institute of neurological disorders and stoke ）的静脉溶栓时间窗为 3 小时； atlantis （ the alteplase thrombolysis for non interventional therapy in ischemic stroke ）设计静脉溶栓时间窗为 3-5 小时； ecass （ the europe cooperative acute stroke study ）静脉溶栓时间窗为 6 小时； proact Ⅱ（ prolyse in acute cerebral thromboembolism Ⅱ）试验设计动脉内溶栓时间窗为 6 小时。比较上述试验结果发现 : 时间窗为 6 小时的溶栓出血率略高于 3 小时，但无显著性差异。不同个体对缺血的耐受能力不同，故时间窗有个体差异  。目前认为，颈动脉脑梗死动脉溶栓治疗的时间窗为 3-6 小时；基底节动脉、大脑后循环的梗死和侧枝循环较好的前循环梗死可以适当延长时间窗 [5 ， 6] 。 hill 指出：“时间就是大脑，时间就是生命。” 2. 溶栓治疗的主要方法 2.1 静脉溶栓 [7] 静脉推注或静脉滴注仍是目前国内外应用最广泛的溶栓方法。静脉溶栓要求的技术设备简单、方便快捷、操作技术容易掌握、创伤相对较小、可在短时间内完成、费用较低、患者易于接受。但静脉溶栓用药剂量较大，对纤溶系统影响大，出血较多，尤其对大血管的血栓溶栓效果较差，再通率较低，比较适合弥散性微血栓的溶栓。 2.2 动脉内溶栓治疗 2.2.1 超 选择性动脉内溶栓治疗： 动脉溶栓的一般方法是采用 seldinger 技术穿刺股动脉或颈动脉，借助 dsa 图像示踪，将微导管导航进入脑血管，可进行超 选择性动脉内溶栓治疗  。大脑中动脉是高度特异性的、易形成血栓栓塞的部位，在脑梗发作 6 小时内施行动脉内溶栓，能够在脑组织不可逆性损伤之前对缺血性脑组织进行缺血再灌注，从而改善脑梗的预后 [8] 。超 选择性动脉内溶栓治疗 用药剂量小、局部药物浓度高、溶栓效果确切、再通时间短、对纤溶系统影响小、时间窗长，较为适合大血管的单一血栓或少量血块的栓塞以及术后暂不适宜静脉溶栓的患者 [7] 。但动脉溶栓需要 dsa 等昂贵的检查设备、操作复杂、耗时长、需训练有素的介入和神经专科医师的配合，这 使得动脉溶栓难以在更多医院开展，甚至许多符合条件的病人也不能及时被施行动脉溶栓治疗 [7] 。 最近几年的研究证明脑梗死动脉内溶栓较静脉内溶栓的血管再通率高，为 55-78% 。根据 rejane c  等对 1988 年至 2002 年的 27 个动脉溶栓试验的总结（其中包括 852 例动脉溶栓患者和 100 例对照患者），再通率较高为 72.2% ，死亡率较低（ 27.2% :40% ），症状性颅内出血率略高（ 9.5%:9.3% ）。结论认为：脑梗死动脉溶栓的临床疗效显著。动脉溶栓组较对照组有较好的预后 ，再通率较高 ( 72.2% ) ；死亡率较低（ 27.2%:40% ）。 2.2.2 动脉溶栓辅以机械性的血栓破碎术 [9][10] ：国外最新研究的动脉溶栓辅助血管内机械性装置，在注入溶栓剂的同时实施机械性血栓破碎术，并把溶解的血栓抽吸出来。对于病情严重即 nihss （ national institutes of health stroke scale ）评分≥ 16 ，时间窗超过 3 小时，近期有过大手术史，不适合静脉溶栓，脑 ct 显示大脑中动脉的梗塞面积小于 1/3 的病例，可以考虑用动脉溶栓，如血管不通可以再辅以机械性血栓破碎的方法。用 reteplase ，以 1u/5min的速度动脉内注入，最大剂量 4u 。当输入 2u 后，如果仍然有部分梗阻或完全梗阻的，开始施行机械性血栓破碎术，并根据溶栓的效果考虑是否增加剂量。这种方法可以增加脑梗的再通率和临床治疗效果。主要优点是溶栓药的剂量小，脑出血的危险性降低。 barnwell 等动脉输入 uk 辅以机械性的血栓破碎术的研究结果认为， 69% 的病人 48 小时 nihss 评分降低 4 分以上， ringer 等动脉溶栓术后辅以血管扩张术研究结果 30 天的 nihss 评分平均降低 7.0 ± 14.2 。 yonyama 等在动脉溶栓后辅以血管扩张术可以提高再通率，没有脑出血发生，还可以激活人体内在的溶栓系统，尤其是受累血管的远程部位。 2.2.3 动、静脉联合溶栓 [11] ：由于静脉溶栓对颈动脉或大脑中动脉等大血管梗死的再通率较低，目前主张选择动脉内溶栓，但动脉内溶栓的操作复杂，耗时较长，甚至会在操作中错过最佳溶栓时间窗。最近 ems bridging （ emergency management of stroke bridging ）试验设计溶栓方案为动、静联合溶栓治疗与单独动脉溶栓对照。即病人颈动脉或大脑中动脉脑梗死后，先用 rtpa （ 0.6mg/kg ）静脉滴注，若病人症状无明显改善，行 mri 扫描确定有梗死异常改变之后，再行血管造影找到血栓梗阻的部位，随后应用 rtpa （ 0.3mg/kg ）或 pro-uk （ 750,000 u ）进行动脉溶栓。该试验入选病人 17 例，血管造影 timi3 级开通为 6/11 ，对照组为 1/10 ；颅内出血率为 4.4% ，低于 ninds 临床试验报道的出血率。 robert 等 1998 年9 月到 1999 年在 ems bridging 试验之后设计动静脉联合溶栓试验方案为动静脉的 rtpa 给药的总剂量为 0.9mg/kg ，首先静脉溶栓以 0.6mg/kg 计算，先静脉推注总量的 15% ，剩余的剂量（ 85% ）在 30 分钟内静滴；随后的局部动脉溶栓用 rtpa 0.3mg/kg 或 24mg （微导管动脉先给药 2-5mg ，然后以 10mg/h 的速度推药， 2 小时内完成）。入选 20 个病情较重 nihss 评分为 13-31 颈动脉梗死的病人。结果有 65% 的病人 mrs （ modified rankin scale ）评分为 0-2 （注： <2 分为有轻微或无神经功能障碍）， 1 例因发生颅内出血而死亡。结果表明，短时间内用动静脉溶栓（ iv/ia ）治疗急性颈内动脉梗死可以提高血管再通率，但还需要进一步的临床试验来探索和证实。2.3 溶栓联合血管内超声波治疗 [10] 近来国外文献报道引用血管内超声波配合动脉溶栓或静脉溶栓治疗急性脑梗死，初步的结果显示这种联合治疗可以加速血栓溶解和实现脑缺血再灌注。成为一项新的研究方向，值得进一步大规模的临床试验来证实。 3. 溶栓药物 现有的溶栓药物都是通过激活人体内在纤溶系统而起作用，随着溶栓药物研究的不断进展，已经或正在开发的第二代甚至第三代具有纤维蛋白特异性更强的溶栓药物，为急性脑梗死的溶栓治疗带来了新希望，以下简要介绍目前国内外用于脑梗死溶栓治疗的药物 3.1 尿激酶（ uk ） 尿激酶（ uk ）是目前国内溶栓最常用的溶栓药物，它是一种蛋白水解酶，呈双链型。既可裂解血栓表面的纤维蛋白，又可裂解游离于血液中的纤维蛋白，破坏凝血系统，在临床上出血并发症较多。我国“九五”攻关课题“急性脑梗死（ 6h以内）的静脉溶栓治疗”的第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究 [12] ，评价国产尿激酶（ uk ）治疗超早期急性脑梗死的疗效。全国 51 个中心，入选 511 例病人， 465 例符合条件进入疗效分析，分 a 、 b 、 c 三组。其中 a 组为治疗组，用 uk150 万 u 溶于 100-200ml 生理盐水静脉滴注； b 组，为治疗组，用 uk100 万 u ，用法同前； c 组，为安慰剂生理盐水 100-200ml 滴注。试验结果，（ 1 ）采用欧洲卒中量表（ ess ）， a 、 b 两组溶栓后的 ess 分值迅速增加，至 90d 时差异最明显，与对照组成显著差异（ p=0.02 ）；（ 2 ）脑出血发生率， a 组 21/155(13.55%) ， b 组 14/162(8.65%) ， c 组 10/148(6.76%) ；（ 3 ）死亡率： a 组 16 例 (9.14%);b 组 19 例 (10.73%) ； c 组 10 例 (6.10%) ；（ 4 ）致残率：将 ess 得分＜ 50 分定为残疾，则 3 个月后（ 90d ）的致残率分别为， a 组 7 例 (5.34%) ， b 组 9 例 (6.57%) ， c 组 18 例 (14.06%) ，三组间差异显著（ p=0.034 ）。因此，“采用人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的，用量以 150 万 u 优于 100 万 u ，如果严格掌握适应征，该疗法相对较为安全” [12] 。 3.2 链激酶 (sk) sk 是从 c 组β溶血性链球菌培养过程中产生，它不直接激活纤溶酶原，而是通过形成 1:1 的 sk 纤维蛋白溶解原复合物再使纤溶酶原转化为纤溶酶， sk 因其具有抗原性。国外 多个研究中心曾用 sk 进行脑梗死急性期治疗，其中意大利、欧洲和澳大利亚等试验组 [13] ，分别选取 622 例、 310 例和 340 例患者，均在发病 4-6 h 内，静脉给予 sk 1.5 miu ，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林；结果显示，治疗组较对照组症状无明显改善，而脑出血的发生率和病死率却明显高于对照组。因此 sk 不宜用于脑梗死的溶栓治疗。 美国心脏学会和神经学会顾问委员会对急性缺血性脑梗死的治疗建议中不推荐 sk 溶栓，国内的经验亦如此。3.3 重组组织型纤溶酶原激活剂（ rtpa ） tpa 由血管内皮细胞产生的，它可以激活纤溶酶原进而促进纤维蛋白的降解 ， 是特异性的纤维蛋白溶解剂。 rtpa 有 alteplase 和 retavase 两种， alteplase 是用重组技术从哺乳动物细胞中提取出来的，而 retavase 是用重组技术从大肠杆菌中提取出来的。二者相比，后者与纤维蛋白有较弱的亲和力 [7] 。 ninds 于 1995 年完成用 t-pa 静脉内溶栓与安慰剂对照试验，治疗发病在 3 小时内的急性脑梗死，随机入组 624 例病人。临床方案 :tpa 0.9mg/kg （最大 90mg ）10% 剂量推注，余量 60 分钟内静脉点滴。试验结果认为，尽管 tpa 溶栓治疗在36 小时内的颅内出血为高达 6.4% ，但对于 3-12 个月的神经系统功能恢复非常明显。 ninds 认为 rtpa 对大多数脑梗死病人有作用，包括 nihss 评分大于 20的病人，但尽管评分高的病人当时的溶栓效果可能较好，然而远期疗效较差。 nihss 评分大于 20 的脑梗死病人 3 个月内死亡率为 48% ，另外 21% 有较严重的神经功能障碍（ mrs 评分为 4 或 5 ）。同时 ninds 试验研究认为越早期溶栓，疗效越好，脑梗发作后 3 小时静脉内输入 rtpa 有较好的预后，但超过 3 小时静脉内输入没有明显的优势，而且对那些大血管梗阻的静脉内溶栓也没有多大帮助 [14] 。正是根据该项试验结果，美国 fda 于 1996 年正式批准 tpa 用于症状发作后 3 小时内脑梗死的静脉溶栓治疗药物，剂量为 0.9mg/kg 最大剂量为 90mg 。 [15] 3.4 重组单链型尿激酶原（ rpro-uk ） 重组尿激酶原（ rpro-uk ） [16] 是由 411 个氨基酸残基组成的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，能特异地与血栓部位的纤维蛋白结合，并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成双链尿激酶而呈现活性，后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化成纤溶酶。通过一连串的酶促反应， rpro-uk 的活性大大增加，引起血栓局部的纤溶现象，而对全身纤溶系统活性影响较小，其特殊的血栓专一性可减少全身出血和脑出血，尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成。 proact ii 设计随机、对照、多中心临床试验，在美国和加拿大 45 个中心进行 [17] 。试验选择发病 6 小时以内大脑中动脉梗死的病人，随机进入动脉内用 rprouk6mg 溶栓，并联合静脉用肝素治疗组，和单独静脉用肝素对照组。血管造影选择了 180 个病人， 121 人接受 rpro-uk9mg 动脉内溶栓加静脉肝素治疗， 59 个病人进入对照组。实验结果评判治疗组和对照组 90 天后的 mrs 评分 0-2 分（说明有轻微或无神经功能障碍）为 40%:25% ；血管造影再通率（ 2 小时 timi 2-3 级）为 66%:18% ；死亡率为 25%:27% ； 24 小时颅内出血率为 10%:1.8% 。 proact ii 试验组得出结论认为，尽管用 rpro-uk 动脉内溶栓治疗发病 6 小时内的大脑中动脉梗阻病人时，增加了早期症状性颅内出血的几率，但明显提高了溶栓后 90 天的临床疗效。 4. 结语 溶栓治疗虽然发展多年，但目前只有不到 3-5% 的脑梗死病人能够得到溶栓治疗，大多数病人因延误超过时间窗而错过最佳治疗时机。为了让更多的脑梗死患者能够在最短的时间内实施溶栓治疗，除了研制更高效特异的溶栓药物和先进的溶栓方法外，另外还需要解决的是：培养大量训练有素的神经科医生；对广大民众进行脑卒中知识的普及；尤其是建立与快速急救转运中心合作，汇集神经、放射、介入、护理、康复等为一体的脑卒中单元模式  。只有这样才能更广泛的开展脑梗死溶栓治疗，救助更多的患者。 参考文献 1. treib j, grauer mt, woessner r, et al. treatment of stroke on an intensive stroke unit: a novel concept.intensive care med,2000,26:1598-1611. 2. lewandowski ca, frankel m, tomas ta, et al. combined intravenous andintra-arterial r-tpa versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke emergency management of stroke (ems) bridging trial. stroke,1999,30:2598-2605. 3. 贺茂林 , 陈清棠 . 急性脑梗死的溶栓治疗时间窗及病理生理 . 中国危重病急救医学 . 2000,12:315-317. 4. moonis m. thrombolytic therapy for acute ischemic stroke:issues and answers.neurol india, 2002, 50:s50-s56. 5. booth rp. endovascular intervention in acute stroke and occlusive vascular disease. 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