[中医美容]中药治疗慢性难愈性创面

　创面愈合是复杂的生物学过程，临床上尤以慢性难愈性创面的愈合颇为棘手，人们对这一课题的研究已经从大体深入到细胞、分子及基因水平[1],临床上可见到各类的生长因子已开始应用，如表皮细胞生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，但是临床试用的效果并不好，其主要原因为慢性难愈性创面中有大量的包括金属蛋白酶在内的蛋白酶存在，后者分解了伤口细胞分泌的内源性生长因子和加入的外源性生长因子，从而导致伤口愈合速度减慢或停止[2，3]；白细胞介素8（IL-8）、白细胞介素10（IL-10）含量很高，以自分泌的形式对组织修复起抑制作用，成纤维细胞产胶原作用减弱，创面细胞凋亡增多[4]；然而,千百年来,祖国医学的中药外用对创面愈合却具有独特的疗效。因此,充分发挥外用中药有效促进创面愈合的特长,探讨生肌理论,具有重要的意义。
　　对于外用中药促创面愈合的使用机理,中医有“去腐生肌偎脓长肉”之说。已有的研究表明,外用中药能促进创面分泌大量稠性物,即“脓”，在创面愈合中期,此种“脓”液越多,则创面愈合越快。目前,国内对中药促创面愈合作用的研究也主要集中在“偎脓长肉”的机理研究,试图通过外用中药对在创面愈合中起重要作用的一些细胞、化学介质进行调节及改善影响因素等方面进行实验与观察,来阐述外用中药愈创机理。目前,研究较多的愈创方药有四君子汤、四物汤、八珍汤等补气养血方药，用于溃疡经久，生肌缓慢，神疲心悸，食少，脉虚者，外用生肌散、生肌膏等方药，确实能收到非常好的临床效果。在创面愈合，特别是在治疗慢性难愈性创面等疾病上已有大量的临床应用，通过对这些方药愈创作用的研究观察,本文主要讨论近年来生肌类中药的理论及相关实验研究的进展。

　　1  传统生肌理论的新见解
　　颜燕艮等[5]通过对《刘涓子鬼遗方》等清代末年以前有代表性古籍文献的研究，查找出以生肌类功效名称为主命名的外用方剂47首，对其方剂命名、用法、所用100味药物的类属作初步分析，并统计出其中使用率较高的药物如乳香、没药、血竭、黄芪、丹参等26味，揭示古人治疗溃疡伤口的用药情况。提出“生肌”应分直接与间接两种：外用或内服的药物，能直接促使创面健在的细胞分裂新生者，其功效称之为“直接生肌”；以消除阻碍创面细胞分裂因素，为细胞分裂、新生成肉芽组织创造条件者，称之为“间接生肌”。传统的生肌疗法多属间接生肌，认为挖掘具有直接生肌作用的中药仍然是今后的主要课题。
　　李秀兰等[6]应用生肌膏研究“偎脓长肉”作用机理，认为生肌膏等外用中药是良好的免疫促进剂，可使创面产生大量的有益“脓”。这种“脓”与西医所指的“脓”有本质的不同。它是一种多来自于局部微血管的营养液，富含免疫活性细胞和免疫活性因子，可以有效地调节创面组织细胞的功能，从而抗感染和促进组织愈合。

　　2  生肌类中药实验研究进展
　　创面愈合是创伤后所引起的病理过程的总称,以组织再生为主要过程。中医把溃创伤口按形成类型分三型：①外力所致开放性损伤，古称金创、金疮等。此类型乃常人受伤而成，伤前无阴阳偏性，伤后气滞血瘀，外邪可能乘伤而入。②从内向外溃破而成，古称溃疡，由痈、疽穿溃而成。③体内因素加上较长时间外部压力等因素引起，古称席疮、疮臁等，西医一般称之为慢性难愈性创面。此类溃口往往多发，面积大且深，气血严重耗损，脏腑功能亏衰，愈合困难。前两型随着清创术及各种创面修复等西医方法的不断进步，取得满意的临床效果。目前国内外研究的重点是试图阐明慢性难愈性创面的发病机理和寻找促进创面愈合的有效药物。而慢性难愈性创面多由静脉曲张、糖尿病、动脉炎、动脉硬化、神经系统疾病等引起，在发病机理的研究方面发现，动脉缺血、静脉瘀血和局部的失神经或神经病变是发病的直接原因，创面局部的成纤维细胞和表皮细胞的分裂繁殖速度减慢和细胞外基质合成减少、分解加速是创面经久不愈的病理基础，表皮细胞生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等促进伤口愈合的细胞生长因子及E-selectin、ICAM-1、VCAM-1等粘附分子的合成和分泌减少，包括胶原酶在内的各种金属蛋白酶的合成和分泌增加是导致慢性难愈性创面病理变化的分子生物学基础[5，6]；白细胞介素8（IL-8）、白细胞介素10（IL-10）含量很高，以自分泌的形式对组织修复起抑制作用，成纤维细胞产胶原作用减弱，创面细胞凋亡增多[4]。在治疗方面，虽然在动物普通伤口内加入上述促进伤口愈合的生长因子可以促进伤口愈合，但是临床试用的效果并不好，其主要原因为慢性难愈性创面中有大量的包括金属蛋白酶在内的蛋白酶存在，后者分解了伤口细胞分泌的内源性生长因子和加入的外源性生长因子，从而导致伤口愈合速度减慢或停止。到目前为止，在促进慢性难愈性创面的愈合方面，西医在临床上尚缺乏行之有效的药物和方法。而生肌类中药对于慢性难愈性创面确有疗效，但其作用机理不清，因此生肌类中药近年来的实验研究主要集中于研究其在创面愈合，特别是在慢性难愈性创面中的作用机理。现归纳生肌类中药对创面愈合的机理研究进展情况如下。
　　2.1  对创面成纤维细胞及Ⅰ、Ⅲ型胶原的作用：近年来的研究表明，创面愈合过程中的主体细胞是成纤维细胞，在创面合成修复中起着至关重要的作用，成纤维细胞所产生的胶原是细胞外基质的主要组分，在皮肤中主要是 I、Ⅲ 型胶原，I型胶原占胶原总量的80％～85％，Ⅲ型胶原占胶原总量的15％～20％[7]，I型胶原起支架作用，Ⅲ型胶原决定胶原纤维的直径大小和弹性好坏，I、Ⅲ型胶原含量的比值关系到最终的修复结果[8]。因此研究生肌类中药对创面中成纤维细胞及Ⅰ、Ⅲ型胶原的作用是解释其作用机理重要方法。
　　魏振东等[9]人通过对中药去腐生肌散促进实验动物皮肤溃疡修复作用的病理观察发现，术后12天较凡士林纱布换药的对照组成纤维细胞不但数量增多，而且机能活跃，胞体增大；术后15天成纤维细胞粗面内质网发达，游离核糖体含量丰富，间质中含较多纤细的胶原纤维。多人研究证实生肌类中药使创面中成纤维细胞增多，促进细胞增殖，使细胞增殖周期启动，细胞有丝分裂加速，机能活动加强[10～12]。董莉等[8]人采用体外培养创面肉芽组织成纤维细胞，以乳鼠皮肤成纤维细胞作对照，加入生肌方、化瘀方及生肌化瘀方大、小剂量药物血清，检测成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量。结果表明，生肌方能够明显提高创面成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原含量；化瘀方能够降低创面成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原含量，生肌化瘀方大、小剂量组Ⅰ、Ⅲ型胶原含量与正常组比较差异均无显著性，因此认为生肌化瘀方能够促进创面修复，其可能的作用机理是通过调节Ⅰ、Ⅲ型胶原的比值来调控Ⅰ、Ⅲ型胶原代谢，达到创面愈合及抑制瘢痕生长的目的。
　　2.2  对创面生长因子的作用：创面愈合的各个阶段均有生长因子的参与，在创面愈合中起着起始、调节与控制的重要作用。它不仅参与炎性细胞趋化与促进成纤维细胞、血管内皮细胞增殖与基质的形成,而且对后期的组织改建也有重要影响。姚昶[13]等人利用生肌玉红膏研究其对小鼠创面中的bFGF含量影响，结果在创面修复的炎症和增殖期，生肌玉红膏可显著增加bFGF水平，从而促进创面胶原的合成和上皮的生长；在塑形期，又降低bFGF水平，促进过度增生的胶原降解，使其排列有序，减少瘢痕形成。因此作者认为生肌玉红膏影响创面修复的机制之一是通过bFGF介导的。章学林等[14]人应用复黄生肌愈创油膏作用于大鼠溃疡模型，结果使局部创面组织表皮生长因子受体（EGFR）增加，并以此推断复黄生肌愈创油膏有促进局部创面组织细胞(巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等)分泌生长因子的作用。李令根等[15]证明壳聚糖中药复合药膜（含有紫草、当归、白芷、血竭、珍珠等中药有效成分及基质壳聚糖）可以促进大鼠体表溃疡创面的VEGF水平升高。同样王春明[16]等人也证明生肌软膏可以促进大鼠创面VEGF水平升高。
　　2.3  促进创面的血液循环：动脉缺血、静脉瘀血和局部的失神经或神经病变是慢性难愈性创面的直接原因，创面局部的成纤维细胞和表皮细胞的分裂繁殖速度减慢和细胞外基质合成减少、分解加速是创面经久不愈的病理基础，因而促进创面的血液循环对于促进创面愈合非常重要。王为等[10]用创愈散治疗大鼠感染创面，观察创面愈合及毛细血管情况，发现毛细血管明显比对照组多。章学林等[14]发现复黄生肌膏作用的大鼠创面的肉芽温度与周围皮肤温度之差明显高于不给药的对照组，间接证明生肌类中药可以改善创面的血液循环。
　　2.4  调节创面免疫功能：创面愈合中，首先应激反应动员骨髓提前释放出的幼稚单核细胞，中性粒细胞和淋巴细胞入血，由于毛细血管的通透性增加与多种化学趋化因子的作用造成大量炎性细胞局部浸润。创面的中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞是创面的主要免疫活性细胞。李秀兰等[17]用生肌膏作用于兔感染创面模型后，观察到创面在换药后7～14天出现全血中性粒细胞高峰，与对照组有显著差异，提示外用生肌类中药可激活中性粒细胞，使其出现呼吸暴发，增强其氧化代谢功能。李应全等[18]应用生肌愈皮膏作用豚鼠创面，发现可增加腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数，并提高豚鼠淋巴细胞转化百分率，从而增强创面的免疫功能。王春明等[16]也证明应用生肌软膏后创面的巨噬细胞明显增多。罗宇慧等[19]观察祛腐生肌软膏对大鼠疮疡模型作用，发现可增加补体C3、IgA及IgM的含量，增加脓性分泌物中溶菌酶含量，并增加胸腺指数及脾脏指数的作用，从而增强创面免疫力，促进愈合。
　　2.5  对纤维结合蛋白（FN）的影响： FN是一种分子量约为450k的大分子糖蛋白，与胶原具有特别的亲和力，参与伤口愈合的全过程，在创面修复的许多环节中都起着重要作用，FN含量的提高有利于创伤愈合。其作用主要有：参与凝血，促进血小板的积累与粘附；对细胞具有化学趋化与迁移作用，可加速创面的清创，促进肉芽形成，加速创面上皮化；非特异的调理作用：在细胞的移行、上皮化过程中起支架作用。而生肌类中药可有效地提高血清及创面组织中FN的含量，从而促进创面愈合[15，16，20，21]。
　　2.6  对创面微量元素、pH值的影响：创面营养、微量元素、pH值对于创面愈合起一定作用，不可忽视。李斌[22]等测定复黄膏作用大鼠创面后组织中Zn含量明显升高，而Cu含量不变，因此生肌类中药对Zn创面趋化作用影响是其促进创面愈合的机理之一。陈建锋等[23]发现应用生肌类中药可使创面pH值由碱性转为酸性，有利于创面愈合。

　　3  结语
　　目前，认为影响创面愈合的因素很多，除了生长因子、成纤维细胞及Ⅰ、Ⅲ型胶原、创面血液循环、创面免疫力、纤维结合蛋白（FN）、微量元素、pH值等，还有细胞外基质、表皮细胞及多种细胞因子的作用，真正全面地解释生肌类中药对于创面的作用机理还有很多工作需要做，而且，对慢性难愈性创面的发生、变化机理仍不是很清楚，利用现有的结果对中药方剂进行研究，挖掘、研究古人及现代生肌类方药的经验，进一步通过先进的现代临床及实验研究手段，筛选、分离出其中疗效确切的有效成分，进而开发、应用，具有重要的意义。但是各方剂中成分复杂，真正的有效成分尚未明了。因此，还需要我们做大量的工作，将传统中医药理论应用到更多的方面，造福广大的患者。

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