HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官的系统损害的相关性研究_基础医学论文
hla-Ⅱ类基因与狼疮性器官的系统损害的相关性研究
发布时间： 2003-10-25 作者：谢尚葵 冯树芳 沈福民
摘 要 目的 分析hla-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，探讨系统性红斑狼疮(sle)从基因到临床表达的发病机制。方法 应用pcr-ssoph技术检测113例确诊sle病人的dr、dqa1、dqb1等位基因。结果 浆膜炎与dqb1*0601正相关；神经精神症状与drb1*1501正相关；血肌酐增高与dqb1*0302、dqb1*0401正相关；血尿素氮增高与dqb1*0201负相关；蛋白尿与dqb1*0301、drb3*0202、drb3*0301、drb1*1101负相关；血尿与dqb1*0301、drb3*0301负相关；管型尿与drb1*0302正相关；贫血和白细胞减少分别与dqb10201正相关；血小板减少与drb1*1502和drb1*1202正相关；淋巴细胞减少与drb1*0302正相关；c3降低与dqb1*0303正相关，与dqb1*0301负相关；狼疮细胞阳性与drb1*1501负相关。结论 多个hla-Ⅱ类等位基因和sle的临床表达有相关性，国人的sle遗传背景与其他人种有所不同。
关键词：红斑狼疮，系统性；hla抗原；多态现象(遗传学)；易感性与特异性；等位基因
系统性红斑狼疮(sle)发病与多种hla等位基因相关。为深入探讨这些基因或其关联的亚型与sle临床表达关系，我们引入pcr-ssoph检测技术，对113例确诊的sle病人进行hla-dr、dq位点等位基因分型，分析基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，找出重型sle相关基因。
1 资料与方法
1.1 病例选择：入选的113例患者均符合1982年美国风湿病协会(ara)sle诊断标准4条或4条以上［1］。记录患者的性别、发病年龄，以及有无以下sle临床表现：蝶型红斑、盘状损害、光敏、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象、狼疮发、神经精神症状、浆膜炎、血细胞减少、狼疮肾炎和c3降低(＜0.8 g/l)等。
标本：外周静脉血5 ml(抗凝)。
1.2 实验方法：①基因组dna的提取：盐析法。②dna体外扩增—聚合酶链反应(pcr)。共有6对引物，其中amp-b为dr位点扩增的公用引物。③地高辛(dig)—ddutp3′末端标记寡核苷酸探针杂交。
1.3 分型标准：以显著影响生存率的恶性指标作为重型sle分型标准［2］。
1.4 统计学处理：χ2相关分析、多因素回归分析和多项比较校正，以p＜0.05为具统计学显著性。
2 结 果
2.1 hla-Ⅱ类基因分型
2.1.1 等位基因分型结果：用12个dqa1探针检出7个亚型，未检出dqa1*0401；用15个dqb1探针检出12个等位基因，未检出dqb1*0504、*0603和*0604；用4个dr2探针检出4个亚型：用4个dr52组探针检出3个亚型，未检出drb3*0201；用8个dr52相关组探针分出8个亚型。
2.1.2 h-w吻合度检测结果：在hla-dqa1和dqb1座位上，基因型的期望值与观察值很好吻合，分别p＞0.1和p＞0.5，说明基因已达到遗传平衡，本组病人可作为可靠的供研究的群体资料。
2.2 hla-Ⅱ类等位基因与sle器官、系统损害的相关性(见表1)
2.2.1 hla-dqa1位点等位基因：dqa1*0101与淋巴细胞减少正相关；dqa1*0102与狼疮细胞阳性负相关；dqa1*0501与蛋白尿负相关，pc(多项比较校正p值)＞0.05。
2.2.2 hla-dqb1位点等位基因：hla-dqb1*0201与贫血和白细胞减少正相关，与血尿素氮增高负相关；dqb1*0302与血肌酐增高正相关；dqb1*0303与c3降低正相关；dqb1*0401与血肌酐增高正相关；dqb1*0602与发病年龄正相关，均分别p＜0.05，pc＞0.05。
dqb1*0301分别与蛋白尿和血尿负相关，分别p＜0.001和0.01，分别pc＜0.05和pc＞0.05；与c3降低负相关，分别p＜0.05和pc＞0.05。dqb1*0601与浆膜炎正相关，分别p＜0.01，pc＜0.05。
2.2.3 hla-dr2组等位基因：drb1*1501与神经精神症状正相关，与狼疮细胞阳性负相关；drb1*1502与血小板减少正相关，均分别p＜0.05，pc＞0.05。
2.2.4 hla-dr52组等位基因：drb3*0202与蛋白尿负相关；drb30301与蛋白尿和血尿均呈负相关，均分别p＜0.05，pc＞0.05。
2.2.5 hla-dr52相关组等位基因：drb10302与淋巴细胞减少和管型尿正相关；drb1*1101与蛋白尿负相关；drb1*1202与血小板减少正相关，均p＜0.05，pc＞0.05。
表1 hla-dr和dq等位基因与sle临床指标的相关性
等位基因 临床指标 n1/n2 n3/n4 χ2值 p值 pc值
dqa1*0101 淋巴细胞减少 10/64 16/49 4.45 0.03＋ ＞0.05
dqa1*0102 狼疮细胞阳性 15/25 2/11 8.04 0.013－ ＞0.05
dqa1*0501 蛋白尿 19/69 5/44 4.20 0.04－ ＞0.05
dqb1*0201 贫血 5/51 18/62 6.38 0.01＋ ＞0.05
白细胞减少 8/65 15/48 6.11 0.01＋ ＞0.05
尿素氮增高 16/51 1/11 7.00 0.03－ ＞0.05
dqb1*0301 蛋白尿 27/69 3/44 14.39 0.000 1－ ＜0.01
血尿 29/90 1/23 7.30 0.007－ ＞0.05
c3降低 20/51 9/55 7.66 0.02－ ＞0.05
dqb1*0302 血肌酐增高 7/55 4/7 8.84 0.01＋ ＞0.05
dqb1*0303 c3降低 10/51 17/55 8.50 0.01＋ ＞0.05
dqb1*0401 血肌酐增高 1/55 2/7 8.81 0.01＋ ＞0.05
dqb1*0601 浆膜炎 21/99 8/14 8.30 0.03＋ ＜0.05
drb1*1501 cns损害 19/99 5/13 6.03 0.049＋ ＞0.05
狼疮细胞阳性 11/25 0/11 10.96 0.01－ ＞0.05
drb1*1502 血小板减少 0/55 6/58 6.01 0.01＋ ＞0.05
drb3*0202 蛋白尿 19/69 3/44 7.36 0.007－ ＞0.05
drb3*0301 蛋白尿 12/69 2/44 4.08 0.04－ ＞0.05
血尿 14/90 0/23 4.08 0.04－ ＞0.05
drb1*0302 淋巴细胞减少 1/64 5/49 4.12 0.04＋ ＞0.05
管型尿 4/104 2/9 5.56 0.02＋ ＞0.05
drb1*1101 蛋白尿 11/69 1/44 5.29 0.02－ ＞0.05
drb1*1202 血小板减少 0/55 5/58 4.96 0.03＋ ＞0.05
注：n1：等位基因阳性＋临床指标阴性数，n2：临床指标阴性数，n3：等位基因阳性＋临床指标阳性数，n4：临床指标阳性数，－：负相关，＋：正相关
此外，本研究尚发现hla-Ⅱ类基因与多种自身抗体显著关联，但与性别、蝶型红斑、盘状损害、光敏、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象和狼疮发无显著相关。
2.2.6 多因素回归分析：结果表明等位基因相互间存在复杂的交互关系，dqb1*0401和dqb1*0605分别与血肌酐增高和蛋白尿正相关，分别p＜0.05。
3 讨 论
为探讨基因与sle临床表达关系，找出重型sle相关基因，我们进一步分析了hla-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性。
3.1 肾脏损害：fronek等［3］报道dr2与狼疮肾炎相关，还发现稀有等位基因dqb1*0605、*0502与白人、黑人和亚洲人狼疮肾炎显著相关，此相关在亚洲人最显著。doherty等［4］报道了对南方中国人sle的研究结果：与健康对照组比，drw15和dqw1在狼疮肾炎组频率显著增高：与非狼疮肾炎组比，频率无明显增高；王敏等［5］报道，dr2和dr9同时阳性可致狼疮肾炎风险性明显增高；彭学标等［6］的研究结果也表明dr2阳性与江苏地区汉族人sle肾损害相关；但未见分析dr2亚型相关性的报道。我们的研究结果提示dqb1*0401和dqb1*0302均与血肌酐增高相关；其中dqb1*0401经多因素回归分析保持显著意义，因此是较为肯定的重型sle相关基因；此外，单因素分析结果未显示dqb1*0605与肾损害相关，但多因素回归分析结果显示其与蛋白尿关联；由于dqb1*0605是稀有基因，显然不能用它解释sle患者如此高的肾炎发生率；推测dqb1*0605与其他更重要的关联基因一起介导狼疮性蛋白尿的发生与发展。我们的研究未发现单位点dr2等位基因与肾损害关联，它们是否通过与其他基因的组合而致肾炎易感，有待进一步研究。
本资料还显示dqb1*0303与c3降低正相关。c3在自身免疫反应过程中起关键性作用，对肾炎的发生与发展尤为重要，早期c3降低是独立影响sle病人预后的恶性因素［2］。因此dqb1*0303是个重要的sle相关基因，值得进一步探讨它对sle的标记性。
本研究发现某些等位基因对狼疮肾炎具有保护性，包括dqb1*0201和*0301，分别与血尿素氮和蛋白尿负相关；其中dqb1*0301还与恶性指标c3降低负相关；文献［7］报道dqb1*0301与sle易感相关，但它可能是中国南方汉族人轻型sle相关基因。
此外，drb3*0202(drw52b)、*0301(drw52c)也与蛋白尿负相关。这与reveille等［8］报道的美国黑人drw52b与狼疮肾炎高风险关联相反。这种差异显然与人种的遗传背景有关。我们推测dr52组等位基因单独不能决定狼疮肾炎，但它们与重要的狼疮肾炎相关基因呈连锁不平衡，通过组合而呈现不同的功能：与致肾炎基因连锁，功能显示致病性；与保护性基因连锁，显示保护性。
孟炜等［9］报道dqa1*0501是sle的保护基因，本资料也提示dqa1*0501与狼疮肾炎低风险相关。这与国外报道dqa1*0501为sle易感基因不一致。
我们先前生存率的研究结果显示男性是独立影响sle病人预后的恶性因素，男性比女性更多出现管型尿［2］。但本研究未发现hla-Ⅱ类基因在男女性之间的分布有差异。在鼠狼疮，yaa基因(y染色体自身免疫反应促进基因)可显著加速狼疮易感鼠发病［10］，且狼疮肾炎严重；在人狼疮，是否存在具有类似功能的基因，值得深入探讨。
3.2 中枢神经系统损害：本研究发现drb1*1501与sle患者的神经精神症状正相关，这在国内外未见有报道。reveille等［8］的研究结果提示3.7 kb i dqαrflp片断与黑人sle的神经精神症状负相关，并推测具有保护功能的序列在dqα分子链上。本研究结果未能支持这一论点。
3.3 血液系统损害：dqa1*0101与淋巴细胞减少相关，未见其他可比性资料供讨论。dqb1*0201与贫血和白细胞减少关联。值得注意的是dqb1*0201同时与血尿素氮增高呈强负性关联，表明该基因主要引起血液系统损害。临床上某些sle病人以血液系统受累为主要表现，如严重贫血、血小板减少等，而其他系统损害轻或无，可能与携带dqb1*0201基因型有关。
3.4 浆膜炎：本研究结果显示dqb1*0601与浆膜炎正相关，是重型sle相关基因。文献［1］报道dqb1*0601是sle易感基因。
本文研究分析hla-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，发现dr和dq位点均有多个等位基因与sle临床指标关联，部分显示易感性，部分显示保护性。结果对区分sle临床亚型，早期预测sle发展趋势具有一定的参考意义。研究结果表明，重型sle相关基因主要为dqa1*0101、dqb1*0201、dqb1*0302、dqb1*0303、dqb1*0401、dqb1*0601和drb1*1501，对sle具有保护性作用的基因包括dqa1*0501、dqb1*0301、drb3*0202和drb3*0301等。
谢尚葵现为美国德克萨斯大学西南医学中心风湿病科博士后
作者单位：谢尚葵(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
冯树芳(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
沈福民(上海医科大学公共卫生学院遗传流行病学教研室)
参考文献
1.tan em,cohen as,fries jf,et al.the 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.arthritis rheum,1982,25:1271-1277.
2.谢尚葵，冯树芳，傅华.系统性红斑狼疮病人生存率的研究.中华医学杂志，1995，75：617-620.
3.fronek z,timmerman l,alper c,et al.major histocompatibility complex genes and susceptibility to systemic lupus erythematosus.arthritis rheum,1990,33:1542-1553.
4.doherty dg,ireland r,demaine ag,et al.major histocompatibility complex genes and susceptibility to systemic lupus erythematosus in southern chinese.arthritis rheum,1992,35:641-645.
5.王敏，董怡，黄尚志，等.中国汉人hla-drb1及tnf-α基因多态性与sle遗传易感性的研究.见：中华医学会风湿病学学会.中华医学会第五次全国风湿病学学术会议集.北京：中华医学会风湿病学学会，1996.46-52.
6.彭学标，徐文严，岳晓玉，等.江苏籍汉族系统性红斑狼疮与hla-dr基因的相关性研究.中华皮肤科杂志，1997，30：7-9.
7.arnett fc,olsen ml,anderson kl,et al.molecular analysis of major histocompatibility complex alleles associated with the lupus anticoagulant.j clin invest,1991,87:1490-1495.
8.reveille jd,schrohenloher r,acton rt,et al.dna analysis of hla-dr and dq genes in american black with systemic lupus erythematosus.arthritis rheum,1989,32:1243-1251.
9.孟炜，沈福民，秦万章，等.中国南方汉族人群hla-dqa1基因与系统性红斑狼疮易感性分析.中华医学遗传杂志，1994，11：325-328.
10.izui s,iwamoto m,fossatl l,et al.the yaa gene model of systemic lupus erythematosus.j immunol,1995,144:137-153.
11.张咸宁，潘新华，朱定良，等.中国南方汉族人群hla-dqb1基因对系统性红斑狼疮的易感性研究.中国免疫学杂志，1997，1：37-39.
发布时间： 2003-10-25 作者：谢尚葵 冯树芳 沈福民
摘 要 目的 分析hla-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，探讨系统性红斑狼疮(sle)从基因到临床表达的发病机制。方法 应用pcr-ssoph技术检测113例确诊sle病人的dr、dqa1、dqb1等位基因。结果 浆膜炎与dqb1*0601正相关；神经精神症状与drb1*1501正相关；血肌酐增高与dqb1*0302、dqb1*0401正相关；血尿素氮增高与dqb1*0201负相关；蛋白尿与dqb1*0301、drb3*0202、drb3*0301、drb1*1101负相关；血尿与dqb1*0301、drb3*0301负相关；管型尿与drb1*0302正相关；贫血和白细胞减少分别与dqb10201正相关；血小板减少与drb1*1502和drb1*1202正相关；淋巴细胞减少与drb1*0302正相关；c3降低与dqb1*0303正相关，与dqb1*0301负相关；狼疮细胞阳性与drb1*1501负相关。结论 多个hla-Ⅱ类等位基因和sle的临床表达有相关性，国人的sle遗传背景与其他人种有所不同。
关键词：红斑狼疮，系统性；hla抗原；多态现象(遗传学)；易感性与特异性；等位基因
系统性红斑狼疮(sle)发病与多种hla等位基因相关。为深入探讨这些基因或其关联的亚型与sle临床表达关系，我们引入pcr-ssoph检测技术，对113例确诊的sle病人进行hla-dr、dq位点等位基因分型，分析基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，找出重型sle相关基因。
1 资料与方法
1.1 病例选择：入选的113例患者均符合1982年美国风湿病协会(ara)sle诊断标准4条或4条以上［1］。记录患者的性别、发病年龄，以及有无以下sle临床表现：蝶型红斑、盘状损害、光敏、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象、狼疮发、神经精神症状、浆膜炎、血细胞减少、狼疮肾炎和c3降低(＜0.8 g/l)等。
标本：外周静脉血5 ml(抗凝)。
1.2 实验方法：①基因组dna的提取：盐析法。②dna体外扩增—聚合酶链反应(pcr)。共有6对引物，其中amp-b为dr位点扩增的公用引物。③地高辛(dig)—ddutp3′末端标记寡核苷酸探针杂交。
1.3 分型标准：以显著影响生存率的恶性指标作为重型sle分型标准［2］。
1.4 统计学处理：χ2相关分析、多因素回归分析和多项比较校正，以p＜0.05为具统计学显著性。
2 结 果
2.1 hla-Ⅱ类基因分型
2.1.1 等位基因分型结果：用12个dqa1探针检出7个亚型，未检出dqa1*0401；用15个dqb1探针检出12个等位基因，未检出dqb1*0504、*0603和*0604；用4个dr2探针检出4个亚型：用4个dr52组探针检出3个亚型，未检出drb3*0201；用8个dr52相关组探针分出8个亚型。
2.1.2 h-w吻合度检测结果：在hla-dqa1和dqb1座位上，基因型的期望值与观察值很好吻合，分别p＞0.1和p＞0.5，说明基因已达到遗传平衡，本组病人可作为可靠的供研究的群体资料。
2.2 hla-Ⅱ类等位基因与sle器官、系统损害的相关性(见表1)
2.2.1 hla-dqa1位点等位基因：dqa1*0101与淋巴细胞减少正相关；dqa1*0102与狼疮细胞阳性负相关；dqa1*0501与蛋白尿负相关，pc(多项比较校正p值)＞0.05。
2.2.2 hla-dqb1位点等位基因：hla-dqb1*0201与贫血和白细胞减少正相关，与血尿素氮增高负相关；dqb1*0302与血肌酐增高正相关；dqb1*0303与c3降低正相关；dqb1*0401与血肌酐增高正相关；dqb1*0602与发病年龄正相关，均分别p＜0.05，pc＞0.05。
dqb1*0301分别与蛋白尿和血尿负相关，分别p＜0.001和0.01，分别pc＜0.05和pc＞0.05；与c3降低负相关，分别p＜0.05和pc＞0.05。dqb1*0601与浆膜炎正相关，分别p＜0.01，pc＜0.05。
2.2.3 hla-dr2组等位基因：drb1*1501与神经精神症状正相关，与狼疮细胞阳性负相关；drb1*1502与血小板减少正相关，均分别p＜0.05，pc＞0.05。
2.2.4 hla-dr52组等位基因：drb3*0202与蛋白尿负相关；drb30301与蛋白尿和血尿均呈负相关，均分别p＜0.05，pc＞0.05。
2.2.5 hla-dr52相关组等位基因：drb10302与淋巴细胞减少和管型尿正相关；drb1*1101与蛋白尿负相关；drb1*1202与血小板减少正相关，均p＜0.05，pc＞0.05。
表1 hla-dr和dq等位基因与sle临床指标的相关性
等位基因 临床指标 n1/n2 n3/n4 χ2值 p值 pc值
dqa1*0101 淋巴细胞减少 10/64 16/49 4.45 0.03＋ ＞0.05
dqa1*0102 狼疮细胞阳性 15/25 2/11 8.04 0.013－ ＞0.05
dqa1*0501 蛋白尿 19/69 5/44 4.20 0.04－ ＞0.05
dqb1*0201 贫血 5/51 18/62 6.38 0.01＋ ＞0.05
白细胞减少 8/65 15/48 6.11 0.01＋ ＞0.05
尿素氮增高 16/51 1/11 7.00 0.03－ ＞0.05
dqb1*0301 蛋白尿 27/69 3/44 14.39 0.000 1－ ＜0.01
血尿 29/90 1/23 7.30 0.007－ ＞0.05
c3降低 20/51 9/55 7.66 0.02－ ＞0.05
dqb1*0302 血肌酐增高 7/55 4/7 8.84 0.01＋ ＞0.05
dqb1*0303 c3降低 10/51 17/55 8.50 0.01＋ ＞0.05
dqb1*0401 血肌酐增高 1/55 2/7 8.81 0.01＋ ＞0.05
dqb1*0601 浆膜炎 21/99 8/14 8.30 0.03＋ ＜0.05
drb1*1501 cns损害 19/99 5/13 6.03 0.049＋ ＞0.05
狼疮细胞阳性 11/25 0/11 10.96 0.01－ ＞0.05
drb1*1502 血小板减少 0/55 6/58 6.01 0.01＋ ＞0.05
drb3*0202 蛋白尿 19/69 3/44 7.36 0.007－ ＞0.05
drb3*0301 蛋白尿 12/69 2/44 4.08 0.04－ ＞0.05
血尿 14/90 0/23 4.08 0.04－ ＞0.05
drb1*0302 淋巴细胞减少 1/64 5/49 4.12 0.04＋ ＞0.05
管型尿 4/104 2/9 5.56 0.02＋ ＞0.05
drb1*1101 蛋白尿 11/69 1/44 5.29 0.02－ ＞0.05
drb1*1202 血小板减少 0/55 5/58 4.96 0.03＋ ＞0.05
注：n1：等位基因阳性＋临床指标阴性数，n2：临床指标阴性数，n3：等位基因阳性＋临床指标阳性数，n4：临床指标阳性数，－：负相关，＋：正相关
此外，本研究尚发现hla-Ⅱ类基因与多种自身抗体显著关联，但与性别、蝶型红斑、盘状损害、光敏、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象和狼疮发无显著相关。
2.2.6 多因素回归分析：结果表明等位基因相互间存在复杂的交互关系，dqb1*0401和dqb1*0605分别与血肌酐增高和蛋白尿正相关，分别p＜0.05。
3 讨 论
为探讨基因与sle临床表达关系，找出重型sle相关基因，我们进一步分析了hla-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性。
3.1 肾脏损害：fronek等［3］报道dr2与狼疮肾炎相关，还发现稀有等位基因dqb1*0605、*0502与白人、黑人和亚洲人狼疮肾炎显著相关，此相关在亚洲人最显著。doherty等［4］报道了对南方中国人sle的研究结果：与健康对照组比，drw15和dqw1在狼疮肾炎组频率显著增高：与非狼疮肾炎组比，频率无明显增高；王敏等［5］报道，dr2和dr9同时阳性可致狼疮肾炎风险性明显增高；彭学标等［6］的研究结果也表明dr2阳性与江苏地区汉族人sle肾损害相关；但未见分析dr2亚型相关性的报道。我们的研究结果提示dqb1*0401和dqb1*0302均与血肌酐增高相关；其中dqb1*0401经多因素回归分析保持显著意义，因此是较为肯定的重型sle相关基因；此外，单因素分析结果未显示dqb1*0605与肾损害相关，但多因素回归分析结果显示其与蛋白尿关联；由于dqb1*0605是稀有基因，显然不能用它解释sle患者如此高的肾炎发生率；推测dqb1*0605与其他更重要的关联基因一起介导狼疮性蛋白尿的发生与发展。我们的研究未发现单位点dr2等位基因与肾损害关联，它们是否通过与其他基因的组合而致肾炎易感，有待进一步研究。
本资料还显示dqb1*0303与c3降低正相关。c3在自身免疫反应过程中起关键性作用，对肾炎的发生与发展尤为重要，早期c3降低是独立影响sle病人预后的恶性因素［2］。因此dqb1*0303是个重要的sle相关基因，值得进一步探讨它对sle的标记性。
本研究发现某些等位基因对狼疮肾炎具有保护性，包括dqb1*0201和*0301，分别与血尿素氮和蛋白尿负相关；其中dqb1*0301还与恶性指标c3降低负相关；文献［7］报道dqb1*0301与sle易感相关，但它可能是中国南方汉族人轻型sle相关基因。
此外，drb3*0202(drw52b)、*0301(drw52c)也与蛋白尿负相关。这与reveille等［8］报道的美国黑人drw52b与狼疮肾炎高风险关联相反。这种差异显然与人种的遗传背景有关。我们推测dr52组等位基因单独不能决定狼疮肾炎，但它们与重要的狼疮肾炎相关基因呈连锁不平衡，通过组合而呈现不同的功能：与致肾炎基因连锁，功能显示致病性；与保护性基因连锁，显示保护性。
孟炜等［9］报道dqa1*0501是sle的保护基因，本资料也提示dqa1*0501与狼疮肾炎低风险相关。这与国外报道dqa1*0501为sle易感基因不一致。
我们先前生存率的研究结果显示男性是独立影响sle病人预后的恶性因素，男性比女性更多出现管型尿［2］。但本研究未发现hla-Ⅱ类基因在男女性之间的分布有差异。在鼠狼疮，yaa基因(y染色体自身免疫反应促进基因)可显著加速狼疮易感鼠发病［10］，且狼疮肾炎严重；在人狼疮，是否存在具有类似功能的基因，值得深入探讨。
3.2 中枢神经系统损害：本研究发现drb1*1501与sle患者的神经精神症状正相关，这在国内外未见有报道。reveille等［8］的研究结果提示3.7 kb i dqαrflp片断与黑人sle的神经精神症状负相关，并推测具有保护功能的序列在dqα分子链上。本研究结果未能支持这一论点。
3.3 血液系统损害：dqa1*0101与淋巴细胞减少相关，未见其他可比性资料供讨论。dqb1*0201与贫血和白细胞减少关联。值得注意的是dqb1*0201同时与血尿素氮增高呈强负性关联，表明该基因主要引起血液系统损害。临床上某些sle病人以血液系统受累为主要表现，如严重贫血、血小板减少等，而其他系统损害轻或无，可能与携带dqb1*0201基因型有关。
3.4 浆膜炎：本研究结果显示dqb1*0601与浆膜炎正相关，是重型sle相关基因。文献［1］报道dqb1*0601是sle易感基因。
本文研究分析hla-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，发现dr和dq位点均有多个等位基因与sle临床指标关联，部分显示易感性，部分显示保护性。结果对区分sle临床亚型，早期预测sle发展趋势具有一定的参考意义。研究结果表明，重型sle相关基因主要为dqa1*0101、dqb1*0201、dqb1*0302、dqb1*0303、dqb1*0401、dqb1*0601和drb1*1501，对sle具有保护性作用的基因包括dqa1*0501、dqb1*0301、drb3*0202和drb3*0301等。
谢尚葵现为美国德克萨斯大学西南医学中心风湿病科博士后
作者单位：谢尚葵(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
冯树芳(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
沈福民(上海医科大学公共卫生学院遗传流行病学教研室)
参考文献
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