同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭_临床医学论文

      唐韵（综述） 路建饶（审校）上海市静安区中心医院肾内科 200040 【摘要】高同型半胱氨酸（hcy）血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素之一，在慢性肾功能衰竭（crf）患者中发生率高。hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、b族维生素、采用充分高效透析及肾移植是治疗crf患者伴hcy血症的有效措施。在慢性肾功能衰竭患者中，心血管疾病（cvd）的发生率较普通人群高10-20倍，是常见的并发症和主要死因之一。终末期肾衰(esrd)患者cvd的高发原因仅用一些传统的危险因素如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲状旁腺功能亢进等是很难完全解释，现已发现还存在另一些非传统致病因素，如高同型半胱氨酸（hcy）血症等。crf患者普遍存在高hcy血症，其发生率是正常人的33倍，血浆hcy每增加1μmol/l，血管通路栓塞的危险增加4.0%，心血管事件（cve）的危险性就增加6%。高hcy血症已被广泛认为是引起动脉粥样硬化，增加cve的独立危险因素[1-13]。1．同型半胱氨酸的代谢1.1 存在形式hcy又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，体内不能合成，只能蛋氨酸的分解代谢。正常人体内游离hcy很少，一般是以蛋白结合形式存在，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70-80%。1.2 代谢过程hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种途径。再甲基化途径：约有50%hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素b12为辅因子，以n5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中的甲基供体（n-5甲基四氢叶酸）是由n-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（mthfr）作用于n-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。转硫途径：另外约50%的hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α酮丁酸，此过程需维生素b6依赖的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。2．影响hcy代谢的原因正常人体内hcy含量很少。多种原因可引起hcy在体内的蓄积，主要涉及到遗传、营养、药物及肾功能等因素。2.1 遗传因素近年来发现mthfr基因c677t存在多态性，且这种多态性可导致酶活性的降低，影响叶酸的活化，从而导致血hcy水平的升高。tt型患者的血浆hcy水平显著高于cc型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因发生突变也可能会导致高hcy血症的发生。2.2 营养因素摄入的b6、b12、叶酸等维生素不足会造成获得性hcy代谢障碍。因为维生素b6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶，当体内维生素b6缺乏，会使这两种酶的合成发生障碍，继而引起hcy在体内的积蓄；维生素b12是n5-ch3-fh4转甲基酶的辅酶，而n5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使n5-ch3-fh4上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成hcy的蓄积。2.3 药物、疾病因素应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾功能不全等均能使血浆hcy浓度增高。2.4 肾功能因素肾脏本身是引起高hcy血症的重要原因之一。肾脏在hcy的代谢清除中发挥了关键的作用，正常人每天产生约15-20mmol的hcy，其中大部分在细胞内分解代谢，只有约1.5mmol的 hcy释放到血浆中，通过肾脏的摄取和代谢，血浆中70%的hcy得到清除。另外，hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶、mthfr等均存在于肾组织内。肾功能受损时，这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致血中hcy累积。肾功能是一项决定血循环中hcy含量的重要指标，血肌酐值并不能精确的反映肾功能衰竭的真实程度，但有研究表明，hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映肾功能的程度。hcy与年龄正相关，而肾功能与年龄负相关。3．同型半胱氨酸毒性的可能机制3.1 氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用研究显示hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子（edrf）产生减少，活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。3.2 刺激血管、心肌平滑肌细胞增生hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。在体外实验中，hcy诱导血管平滑肌细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧自由基生成，并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，导致动脉舒张功能障碍。实验[7]发现体外培养的sd乳鼠心肌细胞经hcy刺激后，细胞dna合成和细胞蛋白质含量均明显增加，并呈剂量与时间依赖性。说明hcy还有促进心肌细胞增殖的作用。心肌细胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和恶性心律失常，为致死的重要危险因素。3.3 促使心肌细胞钙超载心肌细胞内钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超载可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化。有研究[7]发现在培养的大鼠心肌细胞上观察到hcy以剂量依赖方式增加心肌细胞［ca2+］，提示hcy能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。3.4 酰化反应参与血栓、动脉粥样硬化形成hcy在甲硫氨酰-trna合成酶的催化下能形成hcy-amp，hcy-amp在酶的作用下能发生分解形成具有环硫酯结构的hcy thiolactone。该反应为hcy的活化形式，可促使血小板聚集，并可与载脂蛋白b形成致密的复合物，这种复合物易被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维结构，促进斑块钙化，参与动脉粥样硬化形成。hcy还促进血栓调节因子的表达，激活蛋白c和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，使小动脉血管易于栓塞。3.5 干扰谷胱甘肽合成谷胱甘肽是一种重要的的抗氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化或其它损害，并能维持维生素e的还原状态；另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作用，对血管产生保护作用。hcy干扰谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性，抑制活性氧介质的清除，对机体造成危害。3.6 影响体内转甲基化反应hcy浓度的升高可导致s腺苷hcy（adohcy）水解速度降低，引起adohcy蓄积，从而潜在性地抑制体内的转甲基反应[8]。如核酸（dna和rna）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化，这可能是hcy致病的关键因素。研究[9]显示在高hcy血症的慢性肾衰竭患者红细胞膜表面蛋白质的甲基化水平显著较正常人群低。4．慢性肾功能衰竭合并高hcy血症血浆hcy浓度与肾小球滤过率（gfr）呈显著负相关，与血浆肌酐浓度呈显著正相关。有研究发现，普通人群平均年龄＞65y时，hcy值大约为血肌酐值的1/5；血肌酐每上升1%，血浆hcy的含量就增加1%。随着肾功能损害加重，血浆hcy水平逐渐升高。crf患者普遍存在高hcy血症，crf的早期阶段即可出现血浆总hcy显著增高，出现高hcy血症的机会是正常人的33倍，血液透析患者高hcy血症发生率达86%[10]。药代动力学模型显示：尿毒症患者的hcy的清除半衰期从对照组的3.5小时延长至11.0小时。血浆hcy水平越高，患者远期生存率就越低。血浆hcy每增加1μmol/l，血管通路栓塞的危险增加4.0%，cve的危险性就增加6%[10]。crf患者出现高hcy血症除了与肾脏对hcy的代谢和清除障碍有关外，一般认为与该类患者多种营养素摄入不足有关，易出现叶酸、b6、b12等维生素缺乏，影响了hcy代谢而导致高hcy血症。但有人[11]发现，crf患者血浆叶酸和b12浓度多正常，可能为食物中分布广泛且b12不易被透析滤过。在crf患者体内存在着hcy再甲基化代谢过程中产生的许多异常物质，这些物质干扰叶酸、b12、b6等的活性，使代谢途径中断而致hcy在体内蓄积。故在crf患者hcy代谢中可能存在叶酸、b12的利用障碍与拮抗而易合并高hcy血症。确切机理还有待进一步研究。5．治疗5.1 补充叶酸、b6、b12治疗高hcy血症非常简便，只需在日常膳食中补充叶酸、维生素b6和b12通常能降低hcy水平。鉴于慢性肾功能衰竭患者合并高hcy血症的特点，其正常血浆水平的叶酸、b12对hcy代谢是不够的，尤以大剂量叶酸（＞15mg/d）治疗才能有效降低hcy水平[12]。近年报道[13]显示：b族维生素补充剂可降低hcy水平和冠状动脉成形术后再狭窄及血管事件的发生率，manns等[11]观察发现：对hd不伴有b12缺乏的患者在补充叶酸（1mg/d）的同时加服b12（1mg/d），此举比单用叶酸所能降低的hcy值多16.7%。足见二者合用有协同作用。也有观察[14]认为，口服b12对hcy水平无影响，肌注b12才有效。5.2 给予高流量、充分透析5.2.1 血液透析（hd）：hd患者通过有效的透析过程可将尿毒症毒素及hcy排出。但标准血透用低流量透析器不能排出大量hcy使其降至正常范围；而高流量透析器可滤出42%的hcy，低流量透析器仅为32%。有研究[15]发现：使用了极高流量和/或高吸附能力的透析器12周后，患者hcy的水平下降了33%，远高于传统的高流量透析器（15.6%）的功效。原因可能由于极高流量透析器滤出的白蛋白，其中大部分是hcy与蛋白结合的形式，能有效的将血循环中的hcy滤出。也有观察[16]表明，大部分hcy水平可在夜间透析时被排出，夜间透析比常规透析效率高。5.2.2 腹膜透析（pd）：moustapha等人的研究[17]发现：高hcy血症在hd患者发生率为90.8%，而在pd患者只有67.4%；thcy在hd患者平均为29.8μmol/l，远高于pd患者19.9μmol/l的水平。这足见腹膜透析在治疗高hcy血症明显优于hd，原因除了pd能有效清除大、中分子外，还与pd患者血浆叶酸水平（104.2nmol/l）明显高于血透患者（45.5nmol/l）有关。5.2.3 肾移植：肾移植是治疗crf患者高hcy血症的有效措施之一。但肾移植患者仍有65%-70%存在血浆thcy的升高。arnadottir等对120例肾移植1年以上的患者研究[18]发现:血浆thcy浓度为19.0±6.9μmol/l，显著高于正常健康人11.6±2.8μmol/l；对55例肾移植患者在移植前和移植后6个月血浆thcy浓度进行测定，发现在移植前的血浆thcy为36.9±21.3μmol/l，显著高于移植后的27.7±14.8μmol/l。同时还发现有16例患者肾移植后血浆总hcy浓度较移植前浓度高，而这些病人在移植前的浓度24.2±9.0μmol/l，显著低于那些移植后hcy浓度不升高的患者。说明肾功能不是唯一影响血浆thcy的因素。关于环孢素a是否会影响血浆hcy浓度仍有争议。总之，hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。高hcy血症在crf患者中发生率高，增加了患者 cvd的发病率和病死率。研究显示服用大剂量叶酸、vitb6、vitb12可降低血hcy浓度；通过hd、pd、肾移植也可治疗crf患者的高hcy血症，但均不能使其降至正常水平，至于长期治疗能否降低crf患者心血管事件的发生还有待临床进一步观察。作者简介：唐韵，女，肾内科主治医师。参考文献1．foley rn, parfrey ps, thorner mo, et al. clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. am j kidney dis, 1998,32suppl 3: 112-119.2．welch gn, loscalzo j, vance ml. homocysteine and athrothrombsis. n engl med, 1998,338: 1042-1050.3．ducloux d, motte g, laws er, et al. serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic stable renal transplant recipients; a 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