sahara综合征的研究进展_临床医学论文

sands of sahara syndrome又称为diffuse lamellar keratitis或shifting sands phenomenon。是准分子激光手术后的并发症之一。这种神秘的lasik术后角膜层间的炎症最早于1998年3月由smith和maloney报道，被描述为一种于lasik手术后短时间发生的、特殊的、非感染性的、有刺激症状的反应。究其发病原因，与手术设施及器械上的内毒素有关，这一点已通过动物实验被证实 ［1］ 。1 发病机制对于sss的病因目前尚不明确，但国外研究一致认为它是一种无菌性炎症，因其对抗生素治疗不敏感，并且微生物培养结果为阴性。目前多者认为sss的发生与手术环境有关。maddox在过去的2年中共发现了24例sss患者，其中大多数发生在第1年，经过对手术器械精心消毒后，sss的发生率显著下降。尽管其发病机制尚不清楚，但可以肯定它与许多因素相关，包括手术医师的操作熟练程度、术前使用聚维酮碘 ［2］ 、术中残留的金属碎片 ［3］ 、源于眼睑或睑板腺分泌物的污染 ［4］ 、手套滑石粉、角膜上皮损伤后的继发感染、使用被污染的表面麻醉药物、细菌释放的外毒素及内毒素、角膜刀润滑油 ［2］ 等。现将其中几种观点分述如下:（1）细菌细胞壁假说 ［5］ :该假说认为用于lasik术中的微型角膜刀及冲洗套管可能被细菌污染的结果。与sss相关的细菌多为革兰阴性菌，因该类细菌在死亡后不能产生内毒素，但可在未经正确清洗的器械，或者在加压灭菌器储藏液及其内部管道中生长。当这些未经消毒的器械留置过夜时细菌便大量繁殖，次日术前消毒器械时，加压灭菌器可以杀灭繁殖的细菌，但死亡后的革兰阴性菌释放耐热的脂多糖（lipopolysaccharide，lps），它的热解毒效应需要在250℃的高温下持续2h，而常规的术前器械消毒是在137℃的温度下消毒10min，所以不能使lps去毒化。这种耐热的lps可以导致炎症反应，并且在较短的时间内分解角膜基质层的胶原质。脂质a是lps导致炎症反应的关键性的毒性成分。lawless提出有许多药物可以限制lps，对眼科医师来说，唯一可选用的药物是多粘菌素。多粘菌素是一种多肽抗生素，它可以限制中和脂质a的许多生物活性，但临床上并没有将它应用到sss的治疗中。因为它只对sss的早期阶段有效，而进一步的治疗尚需依靠皮质激素。doane提出一旦发生了sss，所有的手术器械及加压灭菌器均应检测内毒素水平，更加重要的是要分辨由某一特殊病因所致的sss病例和由内毒素污染导致的爆发流行。尽管probst对手术器械进行了特殊消毒，并且在术后第2天给患者局部滴用皮质类固醇药液，但在500例患者中仍有1例发生了sss，所以细菌细胞壁假说可能并非sss发生的唯一解释。（2）上皮缺陷学说 ［6］ :gimbel认为导致这种层间炎症反应最重要的因素是上皮缺陷。在gimbel的研究所里，这种lasik术后发生的层间沙粒反应患者均存在上皮缺陷。gimbel一旦发现上皮缺陷，立即使用接触透镜，密 切观察病变进展并局部应用激素治疗，但gimbel并未对二者之间的联系作进一步的阐述。sss的临床表现、病程及其对激素治疗的敏感性均提示为典型的急性多形核白细胞炎症反应。许多因素与其有关，如睑板腺分泌物、加压灭菌器或超声净化系统中的细菌所释放的内毒素、积聚在非一次性使用套管中的物质。在gimbel的研究所里，对用来清洗器械的去离子水进行细菌培养，结果培养出假单胞菌。holland和stockstill等人曾经对2个临床调查组进行研究，来证实sss与lasik术后上皮缺陷与加压灭菌器的内毒素释放细菌污染之间的关系 ［7］ ，a组研究对象是在一次sss的爆发流行中，随访时间至术后4个月;而b组研究对象是在sss爆发流行之后，随访时间至术后10个月，实验测试包括sss的发病率、上皮缺陷、加压灭菌器的细菌培养，在a组中所有存在上皮缺陷的患者接受每2h一次的1%泼尼松龙滴眼剂治疗，a组其他患者及b组所有患者均接受每天1次的妥布霉素联合地塞米松治疗，结果表明a组7374只眼睛共有45只发生了sss（0.6%），其中38只眼存在上皮缺陷（84%）;b组2127只眼睛中有7只发生了sss（0.3%），均存在上皮缺陷（100%）。在a组调查期间，所有灭菌器、蓄水池均培养出革兰阴性菌，而b组是在sss爆发流行之后，并且有效的消毒措施已经开始以后，结论为尽管局部频繁滴用激素治疗，上皮缺陷在84%a组sss患者中是一项危险因素，而细菌内毒素的存在可能是sss发生的协同因素，b组在加压灭菌器蓄水池细菌污染被控制之后，所有sss患者（0.3%）均与上皮缺陷相关（100%）。2 临床病理buhren等利用共焦显微镜对弥漫性板层角膜炎的临床病理进行了研究，其观察结果表明，弥漫性板层角膜炎是一种局限于板层内的炎症反应。其特征性的表现为:角膜上皮、后基质和内皮层正常，层间前基质内可见约10～15μm的圆形或椭圆形的细胞，其中部分细胞内可见偏心的高反射性的核结构和低反射性的细胞内结构;而层间则可见约8～10μm的小的高反射性的细胞聚集成簇或线状，其核可变成圆形突出或凹陷，有些位点可见明显的线状结构（长30～100μm，直径10μm）。这些“针状”或“纺锤状”结构组成反射性的物质，呈颗粒或“铁轨状”的外观，而非均一的结构。而lasik术后未发生弥漫性板层角膜炎者，其层间及层间前基质内除角膜细胞外，未见其他细胞出现 ［8］ 。3 临床表现分期eric j.lindbarger将之分为4期 ［9］ 。3.1 第1期 以白色颗粒状细胞出现在角膜瓣的边缘、视轴范围以外为主要特征。观察这些细胞需要使用高倍高光裂隙灯仔细地检查，不经意地匆匆一瞥会很容易地错过病情。在术后第1天，lasik瓣下白细胞在外围的侵蚀是最普遍的表现形式，通过仔细的检查，甚至可以在25～50例病人中发现1例阳性。3.2 第2期 被定义为白色颗粒状细胞出现在瓣的中央位置，包括视轴区域、瓣的外围、或者二者均有。这种一期细胞向中央移动的结果偶尔出现在术后第1天，更经常的是在术后第2天或者是第3天被观察到。这就是“流沙现象”一词的由来。此期的发生率约为1/200。3.3 第3期 表现为更为致密、白色、丛状生长的细胞聚集于视轴中央区，其外周区域相对透明。这经常而不是总是伴随着轻微的视力下降约1或2行和患者主诉视物模糊。在消融区域的中央部位细胞的反应较为强烈，并因重力作用而沉着于视轴的下方。第3期的发病率可高达1/500。对这种略微致密、中央区域的细胞反应的正确鉴别对避免发生不期望的后果有着极为重要的意义。如果不予处理，相当大比例的病人会发生永久的角膜瘢痕。在第3期出现之时或dlk初期迅速掀起lasik瓣会有效地减轻炎症反应，避免永久瘢痕的形成。在eric的试验中，由于及时地在鉴别第3期病情后迅速冲洗，没有一只眼睛失去最佳的矫正视力或发生永久的瘢痕。3.4 第4期 是严重板层角膜炎的罕见结局，伴随着基质溶解、永久瘢痕和相关的视觉病变。炎症细胞的聚集和胶原酶的释放导致液体聚集在板层中央部，伴随大泡形成和基质流失。由于中央部位组织的流失而导致的远视和类似河底泥浆裂纹的出现是预后不良的征兆。此时，掀起lasik瓣并行冲洗已经于事无补，如果实施过度的操作会导致更多的基质流失。基质胶原成分变得湿软、类似凝胶状，而且轻柔地操作也会容易造成损伤。正确地鉴别、分期和恰当的治疗是避免此种严重角膜炎症发生的关键。第4期发生率约为1/5000。4 诊断eric建议的三步疗法 ［9］ :（1）在术后第1天鉴别板层界面上是否出现了颗粒状白细胞;（2）根据白细胞的位置和密度进行分期;（3）治疗:针对1期和2期于术后24～48h局部应用类固醇;对更为严重的第3期，于术后第2天或第3天掀起lasik瓣并行冲洗。5 治疗1998年smith最先治疗了一组dlk病人（12例13眼），其中10眼给予氧氟沙星等抗生素治疗，2眼加用艾氟龙（fml），而另1眼则停用抗生素，仅滴用fml。另外，还对其中的2眼掀开角膜瓣，进行冲洗及微培养。结果13眼均被治愈 ［1］ 。2000年shah等也对出现dlk的9例患者进行了治疗:其中8眼给予局部频繁滴用激素眼水，另1眼则因板层中心炎症较为浓密而接受了角膜瓣下冲洗。结果所有患眼均恢复至术前的最佳矫正视力 ［10］ 。linebarger等认为:尽管每例患者炎症的严重程度或分期有所差异，但dlk的病程却相当一致，即术后第1天出现，大约在术后第5天达到最高峰。dlk从某种意义上可被看成一种“阈值”病变，一旦炎症达到一定水平，就有可能出现永久的瘢痕。因此，对dlk应尽早治疗。他们认为:1期和2期的dlk是一种自限性病变，一般于术后7～10天痊愈。对这种病变，局部频繁滴用激素性眼水，睡前加用激素眼膏往往奏效。此外，进行细致的随访检查，以便发现有无进展到3期的dlk。一旦患者被确诊为3期dlk（通常出现于术后2～3天），就应掀开角膜瓣，用平衡盐液及抗生素进行层间冲洗。一般情况下，术后48～72h内进行掀瓣冲洗，可以使炎症反应逐渐减退，效果较好。而超过5～6天再进行治疗，则往往有发展为4期dlk的危险 ［9］ 。 6 研究sss的发病原因和进程是未知的研究领域。n.timothy peters md等在以兔为模型探讨内毒素与dlk即sss联系 ［11］ 。方法如下:选取4只成年新西兰白兔，计8只眼，以氟烷行全身麻醉使兔眼向前方突出睑裂，并以消毒的平衡盐水冲洗之，每只眼均用一把新刀片，抽吸的力度很难控制，但是依靠后部的压力可以成功地制作一个角膜瓣，这样就不存在角膜瓣的因素在里面。以haper钳子将角膜瓣卷起。采用源自假单胞菌的脂多糖制备研究用的内毒素，浓度为2、4、10、20u/l的内毒素分别接触手术界面1min，1min后迅速将角膜瓣复位并以平衡盐水冲洗。有4只眼睛接受此种处置，另外4只眼睛接受lasik手术而未做术中内毒素处理。分别于术后第1、2、3天以手持裂隙灯检查各眼。为避免人为因素，以不知情的检查者执行所有检查。结果做如下分类:0度:界面没有炎症;1度:轻微的界面炎症，但是应该没有视力与屈光度的变化;2度:中心区较致密的界面炎症，预料视力会有1或2行的下降;3度:更为严重的弥漫性界面炎症，预料不可纠正的视力约有20/200;4度:是最为严重的界面炎症，可见密集的不透明物质散布整个界面，呈现为典型的流沙现象。结果:所有接种内毒素的眼睛都表现出有研究意义的界面炎症。即使最低浓度的实验组———50u内毒素组也表现出了界面炎症。炎症的程度从1度到3度不等。对照组的炎症表现从0度到几不可见的炎症。与对照组比较，内毒素组的发病率有显著的统计学意义的增长（p<0.001）。结论:革兰阴性细菌所产生的内毒素是引发sss的原因之一。此外，该文还探讨了手术用水中存在的致病原因，并拟选取一个52只眼睛的样本进一步实验。7 小结lasik手术的进一步推广使越来越多的眼者更加重视诸如sahara综合征等许多术后并发症的研究。尽管尚有许多未知的领域有待于进一步探索，但有一点是可以明确的而且至关重要的———在术后第1天对接受lasik手术的病人进行检查是及时获知sahara综合征等并发症的并进行治疗的最佳时机。更值得强调的是，在不远的将来，必将揭开sahara综合征的神秘面纱。参考文献1 rj smith，pk maloney.diffuse lamellar keratits.a new syndrome in lamellarrefractive surgery.ophthalmology，1998，1721-1726.2 schneider dm.j cataract rafract surgery，1998，24:1277.3 kaufman sc.j cataract rafract surgery，1998，24:1589.4 smith rj.ophthalmology，1998，105:1721.5 ej linebarger，dr hardten.y.r.chu:understanding time course of dle can help eliminate visual loss.ocular surgery news，1999，10:42-43.6 howard v，gelbel md.flap complications associated with lammelar reˉfractive surgery.american journal of ophthalmology，1999，127:2.7 simon p，holland mb.diffuse lamellar keratitis related to endotoxins reˉleased from sterilizer reservoir biofilms.ophthalmology，2000，107（7）:1227-1233.8 buhren j.ophthalmology，2001，108，1275.9 ej linebarger，dr hardten，r.l.lindstrom.diffuse lamellar keratitis:diagnosis and management.j cataract refract surg，2000，1072-1077.10 shah mn.j cataract rafract surgery，2000，26:1312.11 peters nt，iskander ng，anderson penno ee.j ca diffuse lamellarkeratitis:isolation of endotoxin and demonstration of the inflammatory potential in a rabbit laser in situ keratomileusis model.t refract surg2001，27:917-923.作者单位:山东济南解放军第456医院来源：中华医药杂志