神经系统中的神经降压素_临床医学论文

               吴 涛 胡随瑜    　　神经降压素（neurotensin，nt）1973年首先从牛的下丘脑提取，是一种具有生物活性的单链多肽，其后发现nt也存在于人及其它哺乳动物的胃肠道和其它组织中，如肾上腺髓质、甲状腺等。作为一种脑肠肽，nt具有神经递质、神经调质和局部激素作用。本文就其化学特点、分布、受体、生物学效应及其神经系统作用机制作一综述。　　1 nt的本质与合成释放1973年，carraway等 ［1］  在分离牛的下丘脑p物质（subˉstance p，sp）时，发现一种新肽，能引起麻醉大鼠裸露皮肤的血管明显扩张，因其来自神经系统，具有降低血管张力的作用，故命名为神经降压素（neurotensin，nt）。1975年，有学者 ［2］  运用merrifield固相法首次合成nt，证实其由13个氨基酸残基组成，分子量是1673。n末端缺少游离的-nh2，c末端可被羧肽酶（carboxypeptidase）水解，其排列顺序如下:焦谷-亮-酪-谷-门酰-赖-脯-精-精-脯-酪-异亮-亮-oh。nt分子的后6个氨基酸残基具有其全部生物活性，即nt（8-13）（精 8 -精 9 -脯 10  -酪 11  -异亮 12  -亮 13  ），但nt（8-13）并不是nt在体内产生的降解片段之一。改变nt分子某个氨基酸，人工合成的nt（8-13）类似物有eisai复合物 ［3］  、nt64l、nt66l、nt67l和nt69l，均可以通过血-脑屏障。1987年，dobner pr等 ［4］  成功克隆nt基因。人们进一步发现:nt与和它结构相似的，由6个氨基酸残基组成的神经介素（neuromedin n，nn）（h-赖-异亮-脯-酪-异亮-亮-oh），均来自哺乳动物的脑和肠道的同一大分子前体（precursor，pro-nt/nn），它们均位于该前体的羧基端，中间被成对的碱性氨基酸赖-精相隔，前体的中间部分存在另一个蛋白编码区，生成nn样肽（nn-likesequence）。nt和nn是内切蛋白酶（endoproteases）作用于同一前体不同切点的产物。此前体在大脑，主要产生中枢nt和nn;在肠道，主要分解出周围nt和羧基端以nn结尾的大分子肽—大nn（largenn）;在肾上腺，产生nt、大nn和羧基端以nt结尾的大分子肽—大nt（large nt） ［5］  。研究表明 ［6］  ，中枢nt和nn是在脑组织去极化时释放。和其它神经肽一样，在分泌细胞中，nt既可以单独存在于直径为100nm的大囊泡内，释放于神经末梢突触结构部位;也可以与5-ht、da、ne等共存于直径为50nm的小囊泡内，与这些经典神经递质同时释放，对其分泌、传递信息等发挥调节作用 ［6］  。在血脑屏障的薄弱部位中枢nt可能进入血液循环 ［7］  。胃肠道内周围nt和大nn是在摄食后被释放入血液循环系统。2 nt的分布、代谢及受体nt在中枢及外周神经系统中广泛、非均匀分布，不同动物之间差异较大。在中枢神经系统中，nt广泛存在于脑组织的神经细胞、纤维和末梢 ［8］  。人脑中的nt主要分布于下丘脑、正中隆起、垂体柄、黑质、脑干结构（包括导水管周围灰质）、蓝斑、中缝核和上下丘之间 ［9］  ，在与精神心理活动有关的下丘脑的杏仁核、弓状核、边缘系统中的分布尤为密集 ［10，11］  ;其次在大脑皮质（钩回）、海马、基底神经节、腺垂体、扁桃体和丘脑;三叉神经、视神经和齿状核的分布最少。在胃肠道，nt分布在消化道粘膜的特异性内分泌细胞—n细胞中，以远端小肠为主 ［8］  。nt在心脏主要分布于窦房结、房室结、心房、心室和乳头肌。此外，还分布于肾上腺髓质、甲状腺及癌组织中。用放免法测定不同性质的抗血清所检测的nt片段及所得的血浆值不同。从目前有限的文献报道中初步确定血浆中的nt浓度为20～60pmol/l。nt的生物半衰期约40s，其降解和失活机制现已明确 ［5］。在血液循环和组织中，nt被作用羧基端的金属内切肽酶（metalloendopeptidases）缓慢灭活，主要降解部位是精 8 -精 9 ，于脯 10  -酪 11  及脯 7 -精 8三处肽键。nn被氨肽酶迅速灭活;大nn的降解机制还不明确。1990年，nakanishi等 ［12］  克隆出第一个nt受体nts1（旧称ntr-1），并证明它属于g蛋白偶联受体家族（the family of g protein-coupledreceptors）。主要分布于黑质、中脑腹侧背盖区等处。几年后，gully d等 ［13］  合成首个非肽类的nt受体拮抗物sr48692，rostene w等 ［14］  证实它能阻断一部分nt的中枢和外周效应，但不能抑制中枢注射nt导致的镇痛和降低体温作用。第二代的拮抗物sr142948比sr48692的作用强大，gully d等 ［15］  证明它可以抑制脑室注射nt导致的镇痛和降低体温作用。近年，又克隆出了两种新的nt受体:一种是类似于ntsr1的nts2，仍属于g蛋白偶联受体超家族，分布于嗅觉系统、大脑和小脑皮层、海马和某些下丘脑核;nts3从结构上完全不同于ntsr1和nts2 ［16］  ，分布于脑、脊髓、心脏、骨骼肌、胎盘和睾丸，其生理作用尚不明确。在各系统各组织中的3种受体，其亲合力有高低两种类型，亲合常数分别为0.5nmol/l和9nmol/l，最大结合容量分别为41fmol/mg和100fmol/mg蛋白。在与靶细胞受体结合时，主要是其碳末端4个氨基酸侧链与受体疏水集团相互作用的结果。当nt和受体结合后，可以激活腺苷酸环化酶通过camp、ca 2+  等作为第二信使而发挥效应。　　3 nt与神经系统在中枢神经系统，nt具有显著的镇痛、调节多巴胺神经传导、降低体温和刺激腺垂体激素分泌的作用。并因此和某些疾病的发病有关。3.1 镇痛作用 nt在脑中分布广泛，包括与痛觉有关的脑区。脑池或脑室注射极微量nt，可减弱动物对痛刺激的反应，而外周注射则不出现。nt的镇痛作用稍强于内啡肽，而比吗啡和脑啡肽强千倍。陈家津等 ［17］  报道了功能性头痛患者脑脊液nt含量变化，比对照组减少了78.91%;头痛不发作时nt比治疗前头痛发作增加53.89%，但仍比正常人减少67.54%。其中12例患者进行追踪，经药物治疗头痛症状消失后，再次抽取脑脊液测定nt的含量时，发现nt的含量均比治疗前头痛发作时升高，但仍低于对照组。3.2 nt与情感障碍 从上世纪70、80年代开始，pert cb等 ［18］  提出，神经多肽及其受体构成了受心理影响的精神身体网络，参与脑与身体之间的脑、腺体、免疫系统的交流网络，并可能是情感机制的生化基础。有学者曾注意到未经治疗的精神分裂症患者脑脊液中nt含量低，治疗后可回升至正常 ［19］  。但weiss dw等 ［20］  研究表明，以色列居民在海湾战争中及战后焦虑程度高于战前，同时血浆nt水平升高。已有的研究 ［21］  表明，nt可能在多巴胺能系统功能中占有一席之地。cechetto df等 ［22］  研究表明，应激诱导的心血管功能不良的皮质定位可能在岛叶，因为岛叶接受来自内脏的神经冲动，而其生化机制在于丘脑杏仁核中核中nt及神经肽y的介导。3.3 调节激素分泌 nt参与调节哺乳动物的神经内分泌系统，经用trh阻断镇静剂及nt效应证实:nt对前垂体、下丘脑下部的激素分泌具有很强的调节作用，主要作用于丘脑下部水平。应用ria和免疫组化技术发现，nt样免疫活性物质分布于下丘脑和前垂体，在中央隆起也有储存和释放 ［23，28］  ，这证明:nt参与神经内分泌调节由其分布决定。脑内注入nt能抑制黄体生成素的分泌，增加生长激素分泌。外周注入nt也能使垂体生长激素、催乳素、促甲状腺素分泌增加。bozzola m等［24］  报道，血浆nt水平是生长激素抑制激素受抑制的外围标志之一。3.4 降低体温 脑室内或颅内静脉窦中注入微量的nt，即可使啮齿动物的体温下降，而外周注入nt则无作用。降温的程度与nt的剂量和动物所处环境温度有关。3.5 nt与神经系统疾病 李晨等 ［25］  测定了脊髓病变脑脊液13例中，四肢锥体束征6例，其nt含量比对照组增加14.1倍。而7例脊髓病变性质待诊与对照组相比无明显变化。有学者曾注意到未经治疗的精神分裂症患者脑脊液中nt含量低，治疗后可回升至正常 ［19］  。在老年痴呆病脑脊液神经肽含量变化来看，阿尔茨海姆病患者脑脊液中精氨酸加压素、β-内啡肽、生长抑素和nt含量比对照组均有显著降低。随着神经肽的基础和临床研究的不断深入。也将使人们对老年痴呆病机制会有更多的了解，并为临床治疗奠定基础。临床测定血浆和脑脊液中nt水平，在研究脑血管疾病方面资料较多 ［24～27］  ，结果显示:出血性脑血管病患者脑脊液nt含量比正常人增加，其原因可能是（1）脑部某些疾病因素影响，脑内nt合成增加;（2）脑组织受疾病因素的破坏时，脑组织中的nt释放并进入脑脊液;（3）可能与出血时脑脊液含血有关。脑血栓形成所致的缺血性脑血管病患者脑脊液的nt含量比对照组减少，而引起脑内nt合成减少，释放入脑脊液的nt量降低，导致患者脑脊液的nt含量明显减少。因此，出血性脑血管病和缺血性患者脑脊液nt含量呈现显著的反向变化，这对两类不同脑血管病临床的鉴别诊断及治疗措施等方面提供有益的参考。从急性缺血性脑血管病患者血浆nt含量变化来看:发病后2周内血浆nt含量明显低于正常对照组，并随着病情好转，而nt 水平恢复正常。血浆nt水平逐渐恢复者均无意识障碍及死亡，结果显示与预后有关。由于血浆较脑脊液获取容易，便于动态观察，故血浆nt测定为脑血管病患者提供一个有潜力的临床生化指标。总之，nt作为多巴胺传导和前垂体激素分泌的神经调质，在大脑中发挥降低体温和镇痛的作用，并与精神疾病的情绪的变化有关 ［28］  。nt还有许多生理效应无法解释，特别是与多巴胺系统的交互作用原理，因此可能还存在许多未知的nt受体亚型。而且nt类似物作为治疗用药的前景也是值得探讨的。 　　参考文献1 carrway r，leeman se.the isolation of a newhypotensive peptide，neuˉrotensin from bovine hypothalami.j biol chem，1973，248（19）:6854-6861.2 carraway r，leeman se.the amino acid sequence of a hypothalamic peptide，neurotensin.j biol chem，1975，250（5）:1907-1911.3 machida r，tokumura t，tsuchiya y，et al.pharmacokinetics of novel hexapeptides with neurotensin activity in rats.biol pharm，1993，16（1）:43-47.4 dobner pr，barber dl，villa-komaroff l，et al.cloning and sequence 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　　作者单位:1　100039北京市中西医结合医院神经内科　　　　　　2　410078中南大学湘雅医院  中华现代临床医学杂志 今年10月 第2卷 第10a期