妊娠合并再生障碍性贫血3例报道_医药卫生论文
摘要：再生障碍性贫血是妊娠期的罕见合并症，常伴随孕妇及胎儿患病率及死亡率的升高。本文了北京协和医院自1986年以来确诊的三例妊娠合并再生障碍性贫血患者的的产前、产程中及产后并发症的处理，认为产科医师和血液科医师的密切配合、强有力的支持治疗、大剂量蓉生静丙预防感染和剖宫产同时子宫切除预防产后出血是妊娠合并再障患者处理中的有效手段。
再生障碍性贫血是妊娠期的罕见合并症，常伴随孕妇及胎儿患病率及死亡率的升高。本文了北京协和医院自1986年以来确诊的三例妊娠合并再生障碍性贫血患者的处理，得到一些经验和启迪，希望对今后类似患者的治疗提供一定的参考。
病历1：32岁，1/0，lmp 94-12-28, edc 95-10-5, 妊娠合并慢性再障，产后感染。患者1981年时诊断为再生障碍性贫血，1991年后在我院正规治疗，一直服用康力龙，妊娠前血象为hb112-128g/l, wbc2.7-4.3x109/l, plt45-69x103/ul，妊娠38天停用康力龙，hb和plt进行性下降，wbc变化不大，孕25+2周查hb54g/l, wbc3.4x109/l, plt17x103/ul，此后间断输新鲜血，hb回升至60-80g/l。因患者骨盆出口狭窄，to=71/2，拟行剖宫取子术，术前加强支持治疗，术前2日予单采血小板各1u，氢化可的松200mg。术前血象hb91g/l, wbc3.2x109/l, plt70x103/ul。孕38+2周于局麻+强化下行剖宫取子术，娩一男婴，apgar评分1’和5’10分，身长49厘米，体重2600g。手术顺利，术中出血约300ml。手术当日予单采血小板1u。术后患者一直发热，t38.5℃左右，血培养（-），先后予头孢拉定、灭滴灵、特美汀、丁胺卡那等抗炎治疗无效，术后第八天患者体温突然升至39.5-40℃，用泰能治疗6天后好转。术后15天出院，出院时血象hb71g/l, wbc4.5x109/l, plt15x103/ul。出院后继续用康力龙治疗，我院随访至今，目前血象hb110-120g/l, wbc3-5x109/l, plt20-30x103/ul。
病历2：26岁，2/0，lmp 95-3-16, edc 95-12-21, 妊娠合并再障，产后感染，晚期产后出血（1000ml）。患者自幼偶有鼻衄，磕撞后易出现皮下淤斑，未就诊。92年人流及93年行乳腺纤维瘤剔除术时未发现异常。妊娠3+月时外院发现血小板低（75x103/ul），未治疗。孕39+6周来我院时查hb88g/l, wbc5.1x109/l, plt22x103/ul，拟诊为再障，予强的松60mgqd，同时间断输新鲜血支持，孕40+5周始予单采血小板1u，并先后营养饮食引产、催产素点滴引产、普比迪引产，均失败。孕41+1周人工破膜+催产素点滴引产成功，但临产后产程进展不顺利，潜伏期延长，急诊于局麻+强化下行剖宫取子术，娩一男婴，apgar评分1’和5’10分，身长51厘米，体重3100g。手术顺利，术中出血约300-400ml。术前血象hb94g/l, wbc5.4x109/l, plt22x103/ul。术后用止血药、催产素、静脉抗生素等，患者一直发热，至术后5天体温达39.6℃，b超提示宫腔积血，宫腔拭子类肠球菌占90%，按摩宫底阴道流出较多宫腔积血，加强催产素及根据宫腔拭子药敏选用敏感抗生素，体温及宫腔积血一度好转，但产后10天再次发生宫腔大量积血继发感染，hb进行性下降，低至39g/l，虽然加强输新鲜血hb无回生，急行双侧子宫动脉栓塞，产后出血基本控制，但体温仍高。产后12天行骨穿确诊为再障，产后14天在静脉抗生素基础上加用蓉生静丙25g/dx3天，体温降至正常，产后22天出院。出院时血象hb95g/l, wbc6.4x109/l, plt41x103/ul，出院后失访。
病历3：33岁，3/0，lmp 99-3-9, edc 99-12-16, 妊娠合并再障，重度妊高症，早产。患者自幼易鼻衄，磕撞后易出现皮下淤斑，未就诊。92年人流及96年药流时未发现异常。本次妊娠孕18+3周时发现血象三系皆低，hb48g/l, wbc4.3x109/l, plt10x103/ul，孕22+3周骨穿证实为再生障碍性贫血，同时查paigg375ng/107pa(<128ng/107pa)。孕27周第一次入院，予强的松20mgqd，间断输新鲜血及板球，维持hb60-80g/l, wbc3.2-4.3x109/l，plt7-14x103/ul， 孕28+1周出院后继续上述治疗，血象渐升，hb80-90g/l, wbc3.9-4.9x109/l，但plt较低，为4-8x103/ul, 输血后可达20x103/ul，但下降较快。孕33+4周时，患者阴道少量出血伴不规律下腹痛，以先兆早产入院，予安宝、硫酸镁、普鲁卡因等保胎后好转，地塞米松促胎肺成熟，同时间断输新鲜血、板球及单采血小板。孕34+4周，患者出现血压升高，最高达160/100mmhg，尿蛋白100-300mg/dl，无头晕眼花等症状，予硫酸镁、心痛定等解痉、降压治疗，血压控制不满意，孕35+1尿蛋白定量为1.1g，三天后升至11.12g，考虑终止妊娠，积极术前准备。术前继续支持治疗，并于术前3天予大剂量蓉生静丙（0.8g/kg/d, 实际用量55g/d）预防感染。术前血象hb92g/l, wbc3.0x109/l, plt25x103/ul。孕36周在全麻下行剖宫取子术及次全子宫切除术娩一女婴，apgar评分1’和5’10分，身长48厘米，体重2750g。手术顺利，术中出血约400ml。手术当日予单采血小板，术前2u，术后2u及新鲜血400ml、静脉抗生素，患者恢复良好，无产后发热及出血，血压恢复正常，术后9天出院，出院时血象hb61g/l, wbc3.4x109/l, plt14x103/ul。
讨 论
再生障碍性贫血于1888年由ehrlich首先报道，其特征为周围循环全血细胞减少，骨髓腔内的造血组织成分被脂肪组织所取代，造血功能降低。目前该病的病因还不明确，可能与某些因素及病毒感染有关。再生障碍性贫血是一种严重的疾病，未经治疗的患者一年内的死亡率可达80%，其中90%的死亡原因为出血或感染。
妊娠合并再生障碍性贫血病历极罕见，因此在此方面的治疗还没有统一的规范。关于妊娠与再生障碍性贫血的因果关系目前还没有统一的认识，由于某些再障是在妊娠期发病的，许多妊娠前已诊断再障的患者在妊娠期的症状也有所加重，而且大约有1/3的再障孕妇在分娩后再障的病情可有自发的好转，所以某些作者认为妊娠是再障的病因之一或妊娠本身可加重再障。但大多数的作者认为妊娠不是再障的病因，目前也没有证据证明妊娠可以加重再障，妊娠期间患者症状加重可能与妊娠期血容量增加，造血组织的负荷加重有关。
对于未妊娠的的再生障碍性贫血患者，在有适合的hla配型骨髓供体的前提下，异基因骨髓移植是首选的治疗方案，大约75%的患者可获长期生存。但是，骨髓移植对妊娠妇女来讲是绝对禁忌症，因为进行移植之前，需用大剂量的免疫抑制剂和细胞毒性药物，对胎儿的生长不利。另外，其它再障的病因治疗如雄激素等在妊娠期间显然是不合适的。因此，妊娠合并再障的治疗尤为棘手。
目前，支持治疗是妊娠期间再生障碍性贫血的主要治疗方法。再生障碍性贫血在外周血象上表现为三系皆低，其直接后果为严重的贫血、感染和出血。为了保证胎儿的氧供，血红蛋白应维持在8g/dl以上，严重的贫血易导致胎儿宫内生长迟缓以至胎死宫内，因此对严重贫血的患者必须间断输血。而且，此类患者白细胞降低使其易患严重的感染，对孕妇本人来讲可能是致命的，也可能导致绒毛膜羊膜炎对胎儿造成不利影响，但是，由于成熟粒细胞在外周血的寿命只有几天，只有持续输注，才能达到预防和控制感染的目的，代价昂贵，因此，大多数作者认为，只有在确实发生了严重感染的病历，白细胞输注才是适应症。有的作者采用粒细胞集落刺激因子（g-csf）升白细胞，对于尚有部分造血功能的患者取得了良好的效果，但对粒细胞缺乏或粒细胞严重减少的重症病例无效。现在还没有关于g-csf用于孕妇的大规模对照研究，由于g-csf可以通过胎盘屏障，可导致胎兔白细胞增高及白细胞在骨髓和脾脏的储存增加，但无致畸作用[7]，用于孕妇也有使新生儿白细胞升高的报道，可预防新生儿感染[8]。由于再障患者于产后最易发生感染，我们预防感染的经验是预防性使用大剂量蓉生静丙（ivig）（0.8g/kg/d，结束分娩前连用三天）配以合理的抗生素使用，取得了较好的效果，且未发现不良反应。另外，血小板计数低于20x109/l时就有自发出血的危险性，所以输单采血小板也是必须的。如果输注由单一供者提供的血小板或hla配型相符的血小板则更好，可减少血小板抗体的产生，提高今后骨髓移植的成功率[9]。
妊娠期间再障的病因治疗极为局限，有报道在孕晚期应用抗胸腺细胞球蛋白（atg）、抗淋巴细胞球蛋白（alg）[10]或在整个孕期应用免疫抑制剂环孢素都不会对胎儿造成不利影响。
目前认为，如果再障是在妊娠早期发现的，一般建议患者及时终止妊娠，其后病情未能完全缓解者及时骨髓移植治疗。如果发现再障使妊娠已达中晚期，引产也要承担很大的风险，可征求患者的意见，在强有力的支持治疗的基础上继续妊娠至足月，辅以可行的病因治疗，分娩后如病情不能迅速缓解也应及时骨髓移植[10]。
关于妊娠合并再障的分娩方式选择一直是较有争议的问题。一般认为，血小板低的病人最好行常规的不作侧切的阴道分娩，可减少其出血和产后感染的机会，有产科指征时可在充分准备的前提下行剖宫产，为预防产后出血，可同时行子宫切除术[11]。本文三例病人均为剖宫产，除考虑到产科指征外，围分娩期的支持治疗也是原因之一，因为这类患者围分娩期的支持治疗比孕期更应加强。由于自然临产的时间不好确定，因此行择期剖宫产以准备充足的血源。
总之，妊娠合并再障是妊娠期较危险且不易处理的并发症，产科医师与血液科医师的密切配合是成功诊治病人的关键。
参考文献：
1. 方圻主编：现代内，1995年第一版（现代军医出版社）：pp2105-16
2. mccaaul jf, morrison jc: disorders of bone marrow. in: gleicher n,ed: principles and practice of medical therapy. norwalk, connecticut: appleton & lange, 1993:1003-6
3. cunningham fg, macdonald pc, gant nf et al: williams obstetrics, 20th ed. norwalk, connecticut: appleton & lange,1997.
4. deeg hj, leisenring w, storb r et al: long-term outcome after marrow transplantation for rsevere aplastic anemia. blood 1998;91:3637-45
5. castro-malaspina h, o’reilly rj: aplastic amenia and myeoldysplastic syndromes. in: fauci as, braunwald e, isselbacher kj et al. harrison’s principles of internal medicine,14th ed. new york: mcgraw-hill,1998:672-9
6. takashi o, toshihiro y, masako a et al: aplastic anemia in pregnancy: treatment with cyclosporine and granulocyte-colony stimulating factor. acta obstet gynecol scand 1999;78:458-61
7. medlock es, kaplan dl, cecchini m et al: granulocyte colony-stimulating factor crosses the placenta and stimulates fetal rat granulopoiesis. blood 1993;81:916-22
8. calhoun da, rosa c, christensen rd: transplacental passage of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in women with an imminent preterm delivery. am j obstet gynecol 1996;173:1306-11
9. marian ha, es. emerson, carolyn lb et al: aplastic anemia and immunemediated thrombocytopenia: concurrent complications encountered in the third trimester of pregnany. obstet gynecol 1998;91(5):803-7
10. rgm.aitchison, jcw.marsh, jm.hows et al: pregnancy associated aplastic anemia: a report of five cases an review of currrent managemant. bri j hematol 1989;73:541-5
11. silver rm, branch dw, scott jr et al: maternal thrombocytopenia in pregnancy:
time for reassessment. am j obstet gynecol 1995;173:479-82
再生障碍性贫血是妊娠期的罕见合并症，常伴随孕妇及胎儿患病率及死亡率的升高。本文了北京协和医院自1986年以来确诊的三例妊娠合并再生障碍性贫血患者的处理，得到一些经验和启迪，希望对今后类似患者的治疗提供一定的参考。
病历1：32岁，1/0，lmp 94-12-28, edc 95-10-5, 妊娠合并慢性再障，产后感染。患者1981年时诊断为再生障碍性贫血，1991年后在我院正规治疗，一直服用康力龙，妊娠前血象为hb112-128g/l, wbc2.7-4.3x109/l, plt45-69x103/ul，妊娠38天停用康力龙，hb和plt进行性下降，wbc变化不大，孕25+2周查hb54g/l, wbc3.4x109/l, plt17x103/ul，此后间断输新鲜血，hb回升至60-80g/l。因患者骨盆出口狭窄，to=71/2，拟行剖宫取子术，术前加强支持治疗，术前2日予单采血小板各1u，氢化可的松200mg。术前血象hb91g/l, wbc3.2x109/l, plt70x103/ul。孕38+2周于局麻+强化下行剖宫取子术，娩一男婴，apgar评分1’和5’10分，身长49厘米，体重2600g。手术顺利，术中出血约300ml。手术当日予单采血小板1u。术后患者一直发热，t38.5℃左右，血培养（-），先后予头孢拉定、灭滴灵、特美汀、丁胺卡那等抗炎治疗无效，术后第八天患者体温突然升至39.5-40℃，用泰能治疗6天后好转。术后15天出院，出院时血象hb71g/l, wbc4.5x109/l, plt15x103/ul。出院后继续用康力龙治疗，我院随访至今，目前血象hb110-120g/l, wbc3-5x109/l, plt20-30x103/ul。
病历2：26岁，2/0，lmp 95-3-16, edc 95-12-21, 妊娠合并再障，产后感染，晚期产后出血（1000ml）。患者自幼偶有鼻衄，磕撞后易出现皮下淤斑，未就诊。92年人流及93年行乳腺纤维瘤剔除术时未发现异常。妊娠3+月时外院发现血小板低（75x103/ul），未治疗。孕39+6周来我院时查hb88g/l, wbc5.1x109/l, plt22x103/ul，拟诊为再障，予强的松60mgqd，同时间断输新鲜血支持，孕40+5周始予单采血小板1u，并先后营养饮食引产、催产素点滴引产、普比迪引产，均失败。孕41+1周人工破膜+催产素点滴引产成功，但临产后产程进展不顺利，潜伏期延长，急诊于局麻+强化下行剖宫取子术，娩一男婴，apgar评分1’和5’10分，身长51厘米，体重3100g。手术顺利，术中出血约300-400ml。术前血象hb94g/l, wbc5.4x109/l, plt22x103/ul。术后用止血药、催产素、静脉抗生素等，患者一直发热，至术后5天体温达39.6℃，b超提示宫腔积血，宫腔拭子类肠球菌占90%，按摩宫底阴道流出较多宫腔积血，加强催产素及根据宫腔拭子药敏选用敏感抗生素，体温及宫腔积血一度好转，但产后10天再次发生宫腔大量积血继发感染，hb进行性下降，低至39g/l，虽然加强输新鲜血hb无回生，急行双侧子宫动脉栓塞，产后出血基本控制，但体温仍高。产后12天行骨穿确诊为再障，产后14天在静脉抗生素基础上加用蓉生静丙25g/dx3天，体温降至正常，产后22天出院。出院时血象hb95g/l, wbc6.4x109/l, plt41x103/ul，出院后失访。
病历3：33岁，3/0，lmp 99-3-9, edc 99-12-16, 妊娠合并再障，重度妊高症，早产。患者自幼易鼻衄，磕撞后易出现皮下淤斑，未就诊。92年人流及96年药流时未发现异常。本次妊娠孕18+3周时发现血象三系皆低，hb48g/l, wbc4.3x109/l, plt10x103/ul，孕22+3周骨穿证实为再生障碍性贫血，同时查paigg375ng/107pa(<128ng/107pa)。孕27周第一次入院，予强的松20mgqd，间断输新鲜血及板球，维持hb60-80g/l, wbc3.2-4.3x109/l，plt7-14x103/ul， 孕28+1周出院后继续上述治疗，血象渐升，hb80-90g/l, wbc3.9-4.9x109/l，但plt较低，为4-8x103/ul, 输血后可达20x103/ul，但下降较快。孕33+4周时，患者阴道少量出血伴不规律下腹痛，以先兆早产入院，予安宝、硫酸镁、普鲁卡因等保胎后好转，地塞米松促胎肺成熟，同时间断输新鲜血、板球及单采血小板。孕34+4周，患者出现血压升高，最高达160/100mmhg，尿蛋白100-300mg/dl，无头晕眼花等症状，予硫酸镁、心痛定等解痉、降压治疗，血压控制不满意，孕35+1尿蛋白定量为1.1g，三天后升至11.12g，考虑终止妊娠，积极术前准备。术前继续支持治疗，并于术前3天予大剂量蓉生静丙（0.8g/kg/d, 实际用量55g/d）预防感染。术前血象hb92g/l, wbc3.0x109/l, plt25x103/ul。孕36周在全麻下行剖宫取子术及次全子宫切除术娩一女婴，apgar评分1’和5’10分，身长48厘米，体重2750g。手术顺利，术中出血约400ml。手术当日予单采血小板，术前2u，术后2u及新鲜血400ml、静脉抗生素，患者恢复良好，无产后发热及出血，血压恢复正常，术后9天出院，出院时血象hb61g/l, wbc3.4x109/l, plt14x103/ul。
讨 论
再生障碍性贫血于1888年由ehrlich首先报道，其特征为周围循环全血细胞减少，骨髓腔内的造血组织成分被脂肪组织所取代，造血功能降低。目前该病的病因还不明确，可能与某些因素及病毒感染有关。再生障碍性贫血是一种严重的疾病，未经治疗的患者一年内的死亡率可达80%，其中90%的死亡原因为出血或感染。
妊娠合并再生障碍性贫血病历极罕见，因此在此方面的治疗还没有统一的规范。关于妊娠与再生障碍性贫血的因果关系目前还没有统一的认识，由于某些再障是在妊娠期发病的，许多妊娠前已诊断再障的患者在妊娠期的症状也有所加重，而且大约有1/3的再障孕妇在分娩后再障的病情可有自发的好转，所以某些作者认为妊娠是再障的病因之一或妊娠本身可加重再障。但大多数的作者认为妊娠不是再障的病因，目前也没有证据证明妊娠可以加重再障，妊娠期间患者症状加重可能与妊娠期血容量增加，造血组织的负荷加重有关。
对于未妊娠的的再生障碍性贫血患者，在有适合的hla配型骨髓供体的前提下，异基因骨髓移植是首选的治疗方案，大约75%的患者可获长期生存。但是，骨髓移植对妊娠妇女来讲是绝对禁忌症，因为进行移植之前，需用大剂量的免疫抑制剂和细胞毒性药物，对胎儿的生长不利。另外，其它再障的病因治疗如雄激素等在妊娠期间显然是不合适的。因此，妊娠合并再障的治疗尤为棘手。
目前，支持治疗是妊娠期间再生障碍性贫血的主要治疗方法。再生障碍性贫血在外周血象上表现为三系皆低，其直接后果为严重的贫血、感染和出血。为了保证胎儿的氧供，血红蛋白应维持在8g/dl以上，严重的贫血易导致胎儿宫内生长迟缓以至胎死宫内，因此对严重贫血的患者必须间断输血。而且，此类患者白细胞降低使其易患严重的感染，对孕妇本人来讲可能是致命的，也可能导致绒毛膜羊膜炎对胎儿造成不利影响，但是，由于成熟粒细胞在外周血的寿命只有几天，只有持续输注，才能达到预防和控制感染的目的，代价昂贵，因此，大多数作者认为，只有在确实发生了严重感染的病历，白细胞输注才是适应症。有的作者采用粒细胞集落刺激因子（g-csf）升白细胞，对于尚有部分造血功能的患者取得了良好的效果，但对粒细胞缺乏或粒细胞严重减少的重症病例无效。现在还没有关于g-csf用于孕妇的大规模对照研究，由于g-csf可以通过胎盘屏障，可导致胎兔白细胞增高及白细胞在骨髓和脾脏的储存增加，但无致畸作用[7]，用于孕妇也有使新生儿白细胞升高的报道，可预防新生儿感染[8]。由于再障患者于产后最易发生感染，我们预防感染的经验是预防性使用大剂量蓉生静丙（ivig）（0.8g/kg/d，结束分娩前连用三天）配以合理的抗生素使用，取得了较好的效果，且未发现不良反应。另外，血小板计数低于20x109/l时就有自发出血的危险性，所以输单采血小板也是必须的。如果输注由单一供者提供的血小板或hla配型相符的血小板则更好，可减少血小板抗体的产生，提高今后骨髓移植的成功率[9]。
妊娠期间再障的病因治疗极为局限，有报道在孕晚期应用抗胸腺细胞球蛋白（atg）、抗淋巴细胞球蛋白（alg）[10]或在整个孕期应用免疫抑制剂环孢素都不会对胎儿造成不利影响。
目前认为，如果再障是在妊娠早期发现的，一般建议患者及时终止妊娠，其后病情未能完全缓解者及时骨髓移植治疗。如果发现再障使妊娠已达中晚期，引产也要承担很大的风险，可征求患者的意见，在强有力的支持治疗的基础上继续妊娠至足月，辅以可行的病因治疗，分娩后如病情不能迅速缓解也应及时骨髓移植[10]。
关于妊娠合并再障的分娩方式选择一直是较有争议的问题。一般认为，血小板低的病人最好行常规的不作侧切的阴道分娩，可减少其出血和产后感染的机会，有产科指征时可在充分准备的前提下行剖宫产，为预防产后出血，可同时行子宫切除术[11]。本文三例病人均为剖宫产，除考虑到产科指征外，围分娩期的支持治疗也是原因之一，因为这类患者围分娩期的支持治疗比孕期更应加强。由于自然临产的时间不好确定，因此行择期剖宫产以准备充足的血源。
总之，妊娠合并再障是妊娠期较危险且不易处理的并发症，产科医师与血液科医师的密切配合是成功诊治病人的关键。
参考文献：
1. 方圻主编：现代内，1995年第一版（现代军医出版社）：pp2105-16
2. mccaaul jf, morrison jc: disorders of bone marrow. in: gleicher n,ed: principles and practice of medical therapy. norwalk, connecticut: appleton & lange, 1993:1003-6
3. cunningham fg, macdonald pc, gant nf et al: williams obstetrics, 20th ed. norwalk, connecticut: appleton & lange,1997.
4. deeg hj, leisenring w, storb r et al: long-term outcome after marrow transplantation for rsevere aplastic anemia. blood 1998;91:3637-45
5. castro-malaspina h, o’reilly rj: aplastic amenia and myeoldysplastic syndromes. in: fauci as, braunwald e, isselbacher kj et al. harrison’s principles of internal medicine,14th ed. new york: mcgraw-hill,1998:672-9
6. takashi o, toshihiro y, masako a et al: aplastic anemia in pregnancy: treatment with cyclosporine and granulocyte-colony stimulating factor. acta obstet gynecol scand 1999;78:458-61
7. medlock es, kaplan dl, cecchini m et al: granulocyte colony-stimulating factor crosses the placenta and stimulates fetal rat granulopoiesis. blood 1993;81:916-22
8. calhoun da, rosa c, christensen rd: transplacental passage of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in women with an imminent preterm delivery. am j obstet gynecol 1996;173:1306-11
9. marian ha, es. emerson, carolyn lb et al: aplastic anemia and immunemediated thrombocytopenia: concurrent complications encountered in the third trimester of pregnany. obstet gynecol 1998;91(5):803-7
10. rgm.aitchison, jcw.marsh, jm.hows et al: pregnancy associated aplastic anemia: a report of five cases an review of currrent managemant. bri j hematol 1989;73:541-5
11. silver rm, branch dw, scott jr et al: maternal thrombocytopenia in pregnancy:
time for reassessment. am j obstet gynecol 1995;173:479-82