中医临床科研设计的几个问题（下）_临床医学论文

                四川省中医药研究院 张 毅 研究员（610041）（六）盲法盲法系指按研究方案的规定，尽量不让参与临床研究中的受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监视员、数据管理人员和统计分析人员知道病人所接受的是何种药物，即研究新药或对照药物，从而避免他们对研究结果的人为干扰。在具体实施过程中常常分为双盲和单盲两种临床研究。在具备条件的情况下，应当采用双盲研究，尤其是在研究的主要指标是易受主观因素干扰的指标时更应采用双盲研究。若条件不完全具备时，也可采用单盲设计。确实难以实施者，也可不采用盲法。采用单盲或非盲法研究应在研究方案中申述理由。盲法研究时须注意以下几个问题：1．安慰剂与阳性对照药在双盲临床研究中，不论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，需要具备药品检验部门的检定，同时要求研究简要剂型、外形等一致。若难以实现，可采用胶囊技术或双模拟技术，即为研究药与对照各准备一种安慰剂，以达到研究组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。 2. 应急信件与紧急揭盲从医学伦理学方面考虑，双盲研究应为每一个编盲号设置一个应急信件，信件内容为该编号的受试者所分如的组别。应急信件是密封的，随相应编号的研究药物发往各临床研究中心，有该中心负责人保存，非必要时切勿拆阅。在发生紧急情况（如严重不良事件），或病人需要抢救）必须知道该别人教授的是何种处理时，由该中心负责人拆阅。一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落处理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需计入安全性分析，应急信件的拆阅率超过20%时，意味着双盲研究的失败。所有应急信件在研究技术后随病例报告表一起收回.3. 单盲和非盲研究单盲研究和非盲研究，尽可能按照双盲要求进行，即随机产生处理编码，每个编码封存于一个信封之中，并由各临床研究中心保存。只有当病例符合纳入标准并确定入组时，方可打开对应的编码信封，按编码入组。在单盲研究和非盲中，最好另请一位不知道处理编码的研究者协助观察，尽可能地避免主观偏性。4．多中心临床研究多中心研究是指由一个或几个主要研究者总负责多个研究单位合作,按同一临床研究方案同时进行的临床研究. 主要研究者所在的单位在我国俗称为组长单位或牵头单位.多中心研究可以在较短的时间内搜集研究所需的病例数，且搜集的病例范围广，用药的临床条件广泛，研究的结果对将来的应用更具代表性。多中心研究必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究设计方案，并依此指导整个研究。多中心研究要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的研究方法，研究前人员统一培训，研究过程要有监控措施。当主要指标易受主观影响时，需进行一致性检验。当各中心实验室化验结果有较大差异或参考值范围不同时，需采用措施取得一致的数值，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定，直至使用虚拟中心实验室的方法。这对于实验室指标作为主要指标时尤为重要。各研究中心的研究组病例一般不少于20例，每组病例数的比例与总样本的比例大致相同，以保证各中心均衡可比，这可以采用按中心分层的随机化组方法实施。5. 双盲临床研究的操作步骤双盲临床研究的原则应自始至终地贯彻于整个研究之中。从方案制定、产生随机数编制盲底(blind codes)、根据盲底分配药物、病人入组用药、研究者记录研究结果作出评价。监查员的检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终地处于盲态。任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness)。双盲研究需要申办者、研究者、生物统计学家、药品监督管理的行政人员制定严格的操作规范，因此为保障双盲临床研究的顺利实施，建议按照以下步骤操作.（1） 处理编码的产生见随机化节。（2） 药品准备首先，由药品检验所的工作人员在申办者所准备的药物中（研究组与安慰剂）进行随机抽样，这次药检对研究药和安慰剂作出药检报告。内容有①外观、形状、大小和颜色等是否一样；②鉴别两者的真伪；③检查崩解度、重量等两者有无差异；④测定是否含有有效成份等。然后，申办者需按研究方案(protocol)准备每个受试者所使用的药物，一般根据流程表中患者就诊间隔时间准备药品，并多加2~3天的附加量，以备病人不慎将药片遗落毁损时之需，或者不能赶上下一次随访，据此可估计病人的依从性(compliancy)；多余药品需在下一次随访时收回，点数，并在临床试验病历记录表上作出记录。（3） 标签与药盒准备标签上面印制的内容主要有×××药物的临床研究用药；内含多少片，用法，批号，生产厂家，还需有编号一栏供编制处理编盲时填写。由于每个病人服药四瓶，所以每四瓶应有一个大包装（药盒），该药盒需有标签，内容同上。当有些临床研究中每次访视发药量有所变化时还需在药瓶标签上列上第几次访视时发放的字样。申办者需准备足够的标签及药盒。(4) 应急信件的准备由于这是一个双盲临床研究，从伦理学考虑为保证受试者的安全。申办者需为每个受试者准备一个应急信件。信封: 信封用厚的牛皮纸制成，不透光，信封上印有×××药物的临床研究的应急信件，编号，编号填写时，必须由一个人完成，非必要时切勿拆阅，研究结束时随记录表一起收回，信封上还印有遇有下列情况由研究者决定是否拆阅①严重不良事件；②病人需紧急抢救。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等。信纸：应急信封内密封有该受试者的所属组别（研究组与对照组），所以还需准备信纸，信纸上印有×××药物临床研究，编号供编盲者填写，已被分入某某组，由编盲者填写，并将信纸装入相应的信封后，密封随药物发往各个中心。以上应急信封，信纸的数量和受试者人数相同。 按处理编盲对药物进行包装：生物统计学家根据已形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的编号，药盒内的小瓶上也需写上该编号，当各次访视所发放药物不相同时，还需填上第几次访视时发放。处理编码和药品分装的报告文件：全部药品编码过程应由专人书写成文件形式，作为该临床研究的文件之一，保存起来。该文件也可书写成编盲和研究药品分装的备忘录。其内容应包括有申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药品发放办法，随机处理编码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，药品检验所对研究药与安慰剂的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心药盒分配的编号等。包装好的药盒的分发：分装好的药盒按随机确定的各中心使用编号，并与相应的应急信件一起运往各个中心，进行多中心临床研究。盲底的保存：全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值，区组的长度，制作成一式两份，分别密封后交由药品监督管理部门的工作人员带回分两处保存。揭盲的规定：双盲临床研究常采用二次揭盲的方法，当病例报告表双份全部输入计算机，并经盲态审核(blinding review)后，数据将被锁定(locked)，这时保存全部盲底的试验监督管理部门行政人员将进行第一次揭盲，即将各病例号所对应的分成二组（如a组与b组）的盲底告知统计学家，以便对全部数据进行统计分析。当分析结束，总结报告完成时，再在临床研究会上作第二次揭盲，由药品监督管理部门的行政人员宣布a、b两组中那一个为研究组。当双盲研究设计不是1:1时，例如研究组与对照组呈3:1的设计，这时只有一次揭盲。 紧急情况个别病例的揭盲规定：在临床研究方案中需明文规定在什么情况下，由什么人可以拆开应急信件，获知该用药编号接受的是何种处理。一般地说受试者出现严重不良事件，或死亡，或需紧急抢救时，可由该中心的负责研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。应急信件一旦打开，该用药编号的受试者将被视作为脱落病例(withdrawal或者drop out)，不计入疗效，但如有不良反应应计入。必须指出一个应急信件的打开仅仅涉及到一个病例的揭盲。双盲研究终止和失效的规定：在临床研究中还需规定什么情况下可以终止或宣布双盲研究失效。一般地说如果在临床研究进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者应急信件拆阅率超过20％时，意味着双盲研究失效，需要重新按排另一个新的临床研究。（七）临床研究设计的基本类型在临床研究设计方案中, 统计设计类型的选择是至关重要的, 因为它决定了研究样本含量的估计、研究过程及其质量控制。 因此, 研究者应根据研究目的和研究条件的不同, 选择不同统计设计方案。 统计设计方案有多种, 但新药临床研究设计中常用以下四种。1．随机平行组对照设计指将受试者随机地分配到研究的各组, 各组同时进行、平行推进。 可为研究药设置一个或多个对照组，研究药也可按若干剂量组。对照组的选择应符合设计方案的要求。另外, 本设计的优点是由于贯彻随机化的原则, 有效地避免了非处理因素的影响, 增强了研究组和对照组的均衡可比性、控制了研究误差和偏性, 更重要的是满足了统计学假设检验的要求。2.交叉设计是一种特殊的自身对照设计, 将每个受试者随机地在两个或多个不同研究阶段分别接受指定的处理(研究药或对照药)。这种设计可以控制个体间的差异，减少受试者人数。最简单的交叉设计是2(2形式，对每个受试者安排二个研究阶段，分别接受两种药物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的, 第二阶段必须接受与第二阶段不同的另一种处理。每个受试者需经历如下几个研究过程，即准备阶段，第一研究阶段，洗脱期，第二研究阶段。在两个研究阶段分别观察二种药物的疗效和安全性。交叉设计资料分析时需检测延滞效应，即每个研究阶段的处理对后一阶段的延滞作用。每个研究阶段后需安排足够长的洗脱期，以消除该阶段对后一研究阶段处理的延滞效应。3.析因设计析因设计是一种多因素的交叉分组研究，通过不同的组合，对两个或多个处理同时进行评价。它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可以检验各因素的交互作用。当交互作用存在时，表示各因素不是相互独立的，而是一个因素的水平有改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有独立性。在临床研究中，评价联合用药效应时，可考虑用析因设计。4.成组序贯设计相对于固定样本的研究而言，成组序贯设计是每一批受试对象研究后，及时对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有显著性还是无显著性)即停止研究。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。成组序贯设计常用于大型的，观察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床研究。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。每一批受试对象中研究组与对照组的比例相同，每批例数不宜太少，以减少多次揭盲带来的损耗。应用成组序贯设计时，研究者可根据研究要求所确定的Ⅰ型和Ⅱ型误差大小，主要指标的性质(定量或定性指标)、研究比较的两种处理是单向或双向、结束研究所需的最大样本数等条件，确定相应的成组序贯研究类型。5．合并治疗的临床研究设计问题临床合并治疗是出于对患者医疗的需要，原因多样，如为了协同增效，为了减少毒副作用，为了治疗合并症、并发症等，可根据患者病情的变化随时作出决定。而中医的临床研究中，为了评价受试药物或方法的真实效应则不可以象一般临床那样随时根据病人个体情况选择合并治疗，合并治疗得到的疗效是多种干预措施共同作用的结果，必然给受试药的疗效确认增加困难，缺乏必要规定的合并治疗可能成为一种混杂因素使受试药物的评价失去真实性。尽管如此，完全限制合并治疗，对于中药新药临床研究是不现实的，处理合并治疗是中药新药临床研究设计的重要问题之一。（八）几个具体问题1.从实际出发考虑问题在临床研究设计中我们希望在治疗组只使用受试药，以便评价受试药的"纯净"效果。但在不少情况下，受试药的作用特点或临床实际不允许采用这种理想化的设计，为了客观评价受试药的真实效应，为了受试者医疗需要，研究中需要合并用药。如以下的几种情况：单用受试药物疗效有限，为证实如与现有的某些治疗药物或方案合用，可以提高现有治疗方法的治疗效果；预期受试药只是在疾病某一环节上发挥药效，只能在该疾病综合治疗察受试药的这种作用；受试药只是一种辅助药；受试药在应用时需要一些辅助治疗等。此外尤其是在疗程较长的临床研究中，受试者可能合并一些与观察疾病无关的暂时性病症或不适，需要给予治疗。研究目的、药物作用特点连带的伦理问题、受试者暂时性的病情变化均可带来临床研究中的合并治疗问题，这是不能回避的。通过的方法处理好合并治疗的临床设计问题，对于中医的临床研究具有实际意义。2.方案设计需注意的问题在临床研究中如采用合并治疗，由于存在不止一种干预措施，对于干预措施之一 -受试药物的确切效应，只有通过具有均衡性的对照研究才能作出判断。这样组间合并治疗情况的均衡性就成了影响研究成败的至关重要的条件。在有合并治疗的临床研究设计中必须将控制合并治疗的组间均衡作为关键问题，这就需要尽量使合并治疗水平标准化，其中包括规定允许合并治疗的条件，如是合并使用药物的话，需明确允许使用的药物种类，使用的剂量、方法，使用的时间。上述合并用药水平常会受到病情等条件的影响，导致预先的合并用药规定难以严格实施；此外，有时允许合并用药的种类也并非一种选择，这些情况容易使组间均衡性出现问题。因此在设计方案时可考虑在病例选择标准中对受试者的病情作出规定，并从临床需要出发，依据不同的合并用药情况，采用分层随机的方法加以处理。在两组都采用标准治疗的合并用药的设计中，在没有伦理问题的前提下，采用安慰剂作为受试药的对照药通常更便于对受试药物的效应作出判断。在合并用药的某些临床研究中，某些合并用药物的耗用量或使用频率可被用做评价受试药效应的有效指标。某些合并用药物已知不良反应在研究中出现的频率或严重程度的改变也可能被用来评价受试药。在方案设计选择观测指标时，上述情况应注意考虑。对受试者合并用药情况必须及时、准确加以记录，以便事后进一步作出评估。受试者在研究过程中合并一些与观察疾病无关的暂时性病症或不适，通常很难事前预料，但在不少情况下这些病症的处理对受试药物效应的评价可能并不产生大的影响，但这需要经过认真的评姑加以确认。一旦使用了明显影响受试药物效应评价的药物，该病例一般应予剔除。为避免违背合并治疗规定，方案最好在不允许使用的药物或治疗方面作出必要说明。