头孢唑肟钠的合成_药学论文

    【摘要】  简化头孢唑肟钠的合成路线。方法 以7舶被3踩ゼ谆3餐锋咄樗嵛原料,与2(2舶被4侧邕蚧)2布籽跹前藩惨阴＊脖讲⑧邕蛄蝓シ从χ频猛锋哌螂克,再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论 所制得的产品质量好,产率达874%。本方法操作简便,适于工业化生产。
    【关键词】  头孢唑肟钠;合成;7舶被3踩ゼ谆3餐锋咄樗
    abstract:ceftizoxime was prepared through the reaction of 7瞐mino3瞔ephem4瞔arboxylic acid with 2(2瞐minothiazol4瞴l)2(z)瞞ethoxyiminoacetic acid s瞓enzthiazolyl thioester, followed  by the reaction with sodium 2瞖thylhexanoate. the yield was 87.4%. the synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .
    key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7瞐mino3瞡or3瞔ephem4瞔arboxylic acid
    头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发,并于1982年首先在日本上市,商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素,具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点[1~2],临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。 
    有关头孢唑肟钠的合成,文献报道了2条合成路线。第1条是以7脖揭阴０被3餐锋呔素4掺人岫约籽踯絮ノ原料,在c7位侧链引入2菜唱布籽跹前被2(2布柞０被)噻唑乙酸,之后脱去c4位引入侧链的保护基团,得到头孢唑肟酸,再与成盐剂制得头孢唑肟钠,此路线多次脱去保护基团,延长了反应步骤,增加了操作程序及生产成本。第2条是以7舶被3踩ゼ谆3餐锋咄樗(7睞nca)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐,此路线副反应较多,所得产物需经柱层析纯化。   
    结合国内实际情况,本文对第2条路线进行改进,以7睞nca为原料,与2(2舶被4侧邕蚧)2布籽跹前藩惨阴＊脖讲⑧邕蛄蝓(ae不钚怎)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。
    1  实验部分
    1.1  主要试剂和仪器  7舶被3踩ゼ谆3餐锋咄樗(7睞nca,浙江台州新星制药厂),2(2舶被4侧邕蚧)2布籽跹前藩惨阴＊脖讲⑧邕蛄蝓(ae活性酯,山东沂源制药厂,hplc法纯度99.7%),其他试剂为工业品。 
    brucker 400 核磁共振仪,agilent 1100高效液相色谱仪。
    1.2  头孢唑肟酸的合成[4~5]  取7睞nca10 g(0.050 mol)加入二氯甲烷160 ml中,搅拌成混悬液,室温下滴加三乙胺14 ml(0100 mol),滴毕,搅拌10 min,将ae活性酯1936 g(0.050 mol)加至上述溶液中,在25~30 ℃反应5 h。反应毕,用200 ml×2水提取,合并水相,滤过,将水溶液调ph至5.5,加入活性炭0.2 g,室温脱色30 min,滤过,水洗滤饼,合并滤液,用2 mol/l盐酸将滤液ph调至2.0,析出淡黄色固体,滤过,用二氯甲烷(30 ml×3)洗滤饼,真空干燥,得头孢唑肟酸17.3 g,收率90.3%,hplc归一化法纯度99%以上。
    图1  头孢唑肟钠的合成路线(略)
    fig.1  synthesis of ceftizoxime sodium  
    1h睳mr (dmso瞕6) δ:3.34~3.66(2h,m),3.84(3h,s),5.09(1h,d,j=4.8 hz),5.81(1h,dd,j=4.8 hz,8.4 hz),6.47~6.49(1h,m),6.73(1h,s),7.23(2h,s),9.61(1h,d,j=8.4 hz),数据与文献一致。
    1.3  头孢唑肟钠的合成  取10 g(0.026 mol)头孢唑肟酸溶于20 ml去离子水中,搅拌成混悬液,在5 ℃下滴加三乙胺4.1 ml(0.029 mol),搅拌溶解,加入活性炭0.2 g,脱色30 min,滤过,少量水洗滤饼,合并有机层,5 ℃下滴加异辛酸钠6 g(0.036 mol)与乙醇10  ml形成的溶液,加毕,搅拌40 min,缓慢滴加乙醇100 ml,析出类白色固体,搅拌2 h,滤过,30 ℃真空干燥4 h,得类白色粉末9.2 g,收率87.4%(文献收率842%),hplc归一化法纯度99%以上。1h睳mr(dmso瞕6) δ:3.35(2h,m),3.47(3h,s),4.95(1h,d,j=3.9 hz),5.62(1h,dd,j=3.8 hz,6.6 hz),5.96(1h,m),6.71(1h,s),7.23(2h,s),9.51(1h,d,j=6.6 hz)。
    2  结果与讨论
    2.1  c7位缩合方法的选择  文献报道的c7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺(dcc)直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作,且需要在低温下进行;采用dcc做缩合剂时,侧链氨基需保护。综合以上方法,本文采用活性酯法,工艺简单,反应条件温和,所得产物杂质少,产率高。
    2.2  成盐剂的选择  据文献报道,合成头孢唑肟钠所选用的盐有碳酸氢钠和氢氧化钠,后者碱性太强易使β材邗０坊范狭芽环,前者在成盐后过量的碳酸氢钠难除去,本文采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂,有利于工业化生产,所得产品纯度高,过量的异辛酸钠易除去。
    致谢:核磁共振由中山大学测试中心完成,高效液相色谱法由本公司研究所分析室完成,在此一并感谢!
    【参考文献】
    钟巍,肖永红.比较头孢唑肟与其他14种β材邗０防嗫股素对β材邗０访傅奈榷ㄐ訹j].中国临床药理学杂志,2006,22(1):35.
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